Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Ile-Ala-Leu-Ile-Leu-Glu-Pro-Ile-Cys-Cys-Gln-Glu-Arg-Ala-Ala-(Discrete-Polyethylene Glycol)24

RLS-0071 er et innovativt lægemiddel, der undersøges til behandling af steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom (aGvHD). Dette lægemiddel består af en peptidsekvens kombineret med polyethylenglycol og gives som infusion til hospitaliserede patienter, som ikke responderer på standardbehandling med steroider. Lægemidlet testes i fase 2 kliniske forsøg for at evaluere dets sikkerhed og effektivitet.

Indholdsfortegnelse

Hvad er RLS-0071?

RLS-0071 er et innovativt lægemiddel udviklet af ReAlta Life Sciences, Inc. til behandling af akut graft-versus-host sygdom[1][2]. Lægemidlet består af en peptidsekvens med 14 aminosyrer (ILE-ALA-LEU-ILE-LEU-GLU-PRO-ILE-CYS-CYS-GLN-GLU-ARG-ALA-ALA) koblet til et diskret polyethylenglycol molekyle med 24 enheder[1][2].

Lægemidlet er også kendt under flere alternative navne, herunder PIC1, PA-dPEG24, PIC1dPEG og PIC1-dPEG24[1][2]. RLS-0071 er klassificeret som et protein-baseret lægemiddel, der består af naturlige L-aminosyrer[1][2].

Lægemidlet har opnået orphan drug status i EU med designationsnummeret EU/3/20/2283, hvilket betyder, at det er udviklet til behandling af en sjælden sygdom[1][2].

Behandling af akut graft-versus-host sygdom

Akut graft-versus-host sygdom (aGvHD) er en alvorlig komplikation, der kan opstå efter allogene stamcelletransplantationer[1][2]. Tilstanden opstår, når donorens immunceller angriber modtagerens organer, typisk hud, lever og tarmsystem.

Standardbehandlingen for aGvHD er kortikosteroider som methylprednisolon[1][2]. Imidlertid udvikler mange patienter steroid-resistent aGvHD, hvilket defineres ved en af følgende kriterier[1][2]:

  • Progression efter 3 dages behandling med methylprednisolon ækvivalenter > 2 mg/kg/dag
  • Ingen forbedring efter 7 dages behandling med methylprednisolon ækvivalenter > 2 mg/kg/dag
  • Progression til et nyt organ efter behandling med methylprednisolon ækvivalenter > 1 mg/kg/dag for isoleret hud- og/eller øvre GI-GvHD
  • Tilbagefald under eller efter steroid-nedtrapning

RLS-0071 undersøges specifikt til behandling af patienter med grad II-IV aGvHD ifølge MAGIC-retningslinjerne[1][2]. Disse grader defineres som:

  • Grad II: Stadium 3 udslæt og/eller Stadium 1 lever og/eller Stadium 1 øvre GI og/eller Stadium 1 nedre GI
  • Grad III: Stadium 2-3 lever og/eller Stadium 2-3 nedre GI, med Stadium 0-3 hud og/eller Stadium 0-1 øvre GI
  • Grad IV: Stadium 4 hud, lever eller nedre GI involvering, med Stadium 0-1 øvre GI

Kliniske forsøg med RLS-0071

RLS-0071 undersøges i fase 2 kliniske forsøg, der er designet som åbne, prospektive dose-ranging studier med eskalerings- og ekspansions-kohorter[1][2]. Forsøgene har til formål at evaluere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik, dosering og effektivitet af RLS-0071.

De kliniske forsøg fokuserer på det terapeutiske område “Fænomener og processer – Immunsystemprocesser”, hvilket afspejler lægemidlets rolle i behandling af immunrelaterede komplikationer[1][2].

Forsøgene inkluderer både eskaleringskohorter til at bestemme den optimale dosis og ekspansionskohorter til at evaluere effektiviteten ved den valgte dosis[1][2].

Kriterier for deltagelse i forsøgene

Inklusionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienter opfylde specifikke kriterier[1][2]:

  • Alder: Mandlige eller kvindelige voksne eller adolescente (>12 år)
  • Vægt: Mellem 40 kg og 140 kg ved screening
  • Neutrofil-genopretning: Blod neutrofiltal >500/mL i mindst 3 på hinanden følgende målinger efter stamcelletransplantation
  • Transplantation: Skal have gennemgået første allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for hæmatologiske maligniteter
  • Hospitalisering: Skal være indlagt eller blive indlagt på hospital med aGvHD
  • Forventet indlæggelse: Mindst 1 uge fra påbegyndelse af RLS-0071 behandling

Forsøgene inkluderer også specifikke krav til laboratorieværdier ved screening, herunder neutrofiltal >1000/mL, trombocyttal >50.000/ml og leverenzymværdier <5 gange den øvre normalgrænse[2].

Eksklusionskriterier

Patienter udelukkes fra forsøgene, hvis de har[1][2]:

  • Modtaget mere end 1 allo-HSCT
  • Alvorlig organdysfunktion ikke-relateret til aGvHD
  • Kendt allergi over for polyethylenglycol (PEG) eller PEG-holdigt materiale
  • Betydelig leversygdom ikke-relateret til GvHD
  • Alvorlig nyresygdom med estimeret glomerulær filtration < 30-60 mL/min
  • Aktive hepatitis B eller C virus-infektioner eller HIV
  • Kronisk GvHD eller GvHD overlap-syndrom
  • Tidligere fejl af ruxolitinib-behandling

Behandlingsprotokol og dosering

RLS-0071 administreres som infusion direkte i blodkredsløbet[1][2]. Lægemidlet foreligger som koncentrat til infusionsvæske eller opløsning til infusion.

Doseringsparametrene for RLS-0071 er[1][2]:

  • Maksimal daglig dosis: 120 mg/kg
  • Maksimal total dosis: 840 mg/kg
  • Maksimal behandlingsperiode: 14 dage
  • Dosisenhed: mg/kg (milligram pr. kilogram kropsvægt)

Behandlingen koordineres ofte sammen med ruxolitinib, et andet lægemiddel til behandling af aGvHD[1][2]. Målet er samtidig påbegyndelse af RLS-0071 og ruxolitinib, når det er muligt, eller inden for 48 timer før eller efter hinanden.

Under behandlingsperioden på 7 dage med RLS-0071 er der ingen planer om at tilføje yderligere GvHD-behandlinger eller justere eller afbryde GvHD-forebyggende medicin[1][2].

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhed og tolerabilitet er de primære endpoints i forsøgene med RLS-0071[1][2]. Forskerne overvåger nøje for eventuelle bivirkninger og uønskede reaktioner.

Særlige sikkerhedsovervejelser inkluderer[1][2]:

  • Allergi over for PEG: Patienter med kendt allergi over for polyethylenglycol kan ikke deltage
  • Organfunktion: Overvågning af hjerte-, lever-, nyre- og lungefunktion
  • Blodtal: Regelmæssig kontrol af neutrofiler, trombocytter og andre blodparametre
  • Infektioner: Overvågning for ukontrollerede GI-infektioner som CMV og Clostridium difficile

Patienter med Karnofsky Performance Status (KPS) på mindst 50 kan deltage, mens patienter med lavere KPS kræver diskussion med den medicinske monitor[2].

Effektivitetsmåling og endpoints

Primære endpoints

De primære mål for forsøgene med RLS-0071 er[1][2]:

  • Sikkerhed og tolerabilitet af RLS-0071 i behandling af aGvHD
  • Overall Response Rate (ORR) af RLS-0071 efter 28 dage

Det bemærkes, at tilføjelse af enhver akut GvHD-behandling, inklusive en stigning i steroiddosis >2 mg/kg methylprednisolon ækvivalenter, vil blive betragtet som behandlingssvigt[1][2].

Sekundære endpoints

De sekundære mål inkluderer evaluering af forskellige typer respons på flere tidspunkter[1][2]:

  • Komplet respons (CR) på dag 7, 14, 28, 56 og 180
  • Meget god delvis respons (VGPR) på samme tidspunkter
  • Delvis respons (PR) på samme tidspunkter
  • Overall Response Rate på dag 7, 14, 56 og 180
  • Specifik evaluering af nedre GI-respons for både hele studiepopulationen og undergruppen med nedre GI aGvHD

Andre vigtige sekundære endpoints inkluderer[1][2]:

  • Resistens over for RLS-0071 +/- ruxolitinib behandling
  • Steroidforbrug på forskellige tidspunkter
  • Overlevelse: Samlet overlevelse, fejlfri overlevelse og non-relaps mortalitet
  • Farmakokinetik baseret på prøver fra alle deltagere og intensiv sampling fra en undergruppe
  • Patientudkomster: FACT-BMT, mavesmerter, diarré-volumen/hyppighed, fødevaretolerance og brug af total parenteral ernæring (TPN), og varighed af hospitalsophold
  • Ændringer i MAGIC biomarkører (ST2 og REG3a) på dag 7, 14 og 28

Forsøgene evaluerer også dose-respons sammenhænge på tværs af forskellige dosisregimer for både primære og sekundære effektivitetsendpoints[1][2].

Aspekt Information
Lægemiddelnavn RLS-0071 (også kendt som PIC1, PA-dPEG24, PIC1-dPEG24)
Aktivt stof ILE-ALA-LEU-ILE-LEU-GLU-PRO-ILE-CYS-CYS-GLN-GLU-ARG-ALA-ALA-(DISCRETE-POLYETHYLENE GLYCOL)24
Indikation Steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom (aGvHD)
Forsøgsfase Fase 2
Administrationsform Infusion
Maksimal daglig dosis 120 mg/kg
Behandlingsvarighed Op til 14 dage
Primære endpoints Sikkerhed, tolerabilitet og respons rate efter 28 dage
Målgruppe Hospitaliserede patienter over 12 år med steroid-resistent aGvHD
Producent ReAlta Life Sciences, Inc.

FAQ

  • Hvad er RLS-0071 og hvordan virker det? RLS-0071 er et lægemiddel bestående af en peptidsekvens med 14 aminosyrer koblet til polyethylenglycol. Det gives som infusion og er designet til at behandle akut graft-versus-host sygdom hos patienter, der ikke reagerer på steroidbehandling. Lægemidlet er også kendt under navnene PIC1, PA-dPEG24 og PIC1-dPEG24.
  • Hvilke patienter kan deltage i forsøgene med RLS-0071? Patienter over 12 år, der har gennemgået stamcelletransplantation og udviklet steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom grad II-IV, kan deltage. De skal være indlagt på hospital, have genoprettet deres neutrofiltal efter transplantationen og opfylde specifikke sikkerhedskriterier.
  • Hvordan gives RLS-0071 til patienterne? RLS-0071 gives som infusion direkte i blodkredsløbet. Den maksimale daglige dosis er 120 mg/kg, og den maksimale totale dosis er 840 mg/kg over behandlingsperioden på op til 14 dage. Behandlingen koordineres ofte sammen med ruxolitinib.
  • Hvilke bivirkninger overvåges der for under forsøgene? Forskerne overvåger nøje for sikkerhed og tolerabilitet af RLS-0071. Da lægemidlet indeholder polyethylenglycol, kan patienter med allergi over for dette stof ikke deltage. Andre sikkerhedsparametre inkluderer organfunktion, blodtal og generel helbredstilstand.
  • Hvad er målet med de kliniske forsøg med RLS-0071? Det primære mål er at demonstrere sikkerhed og tolerabilitet af RLS-0071 samt bestemme det samlede respons rate efter 28 dage. Sekundære mål inkluderer evaluering af forskellige typer respons, overlevelse og livskvalitet hos patienter med steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom.

Igangværende kliniske forsøg for Ile-Ala-Leu-Ile-Leu-Glu-Pro-Ile-Cys-Cys-Gln-Glu-Arg-Ala-Ala-(Discrete-Polyethylene Glycol)24

  • Undersøgelse af RLS-0071 til behandling af steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom hos hospitaliserede patienter

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Spanien

  • Klinisk forsøg med RLS-0071 til behandling af steroid-resistent akut graft-versus-host sygdom hos hospitaliserede patienter

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Spanien

Ordliste

  • Akut graft-versus-host sygdom (aGvHD): En alvorlig komplikation efter stamcelletransplantation, hvor donorcellerne angriber modtagerens organer, typisk hud, lever og tarmsystem
  • Steroid-resistent: Når sygdommen ikke responderer på behandling med kortikosteroider, som normalt er førstevalget til behandling
  • Peptidsekvens: En kæde af aminosyrer, der danner et protein eller protein-fragment med specifik biologisk funktion
  • Polyethylenglycol (PEG): Et kunstigt polymer, der ofte tilføjes lægemidler for at forbedre deres egenskaber og reducere bivirkninger
  • Infusion: Langsom indgivelse af væske direkte i blodkredsløbet gennem en blodåre
  • Ruxolitinib: Et lægemiddel, der bruges til behandling af graft-versus-host sygdom ved at hæmme specifikke signalveje i immunsystemet
  • Neutrofiler: En type hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner og er vigtige for immunforsvaret
  • Overall Response Rate (ORR): Procentdelen af patienter, der viser forbedring i deres tilstand efter behandling
  • MAGIC guidelines: Internationale retningslinjer for klassificering og behandling af akut graft-versus-host sygdom
  • Farmakokinetik: Studiet af hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller lægemidler

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersoegelse-af-rls-0071-til-behandling-af-steroid-resistent-akut-graft-versus-host-sygdom-hos-hospitaliserede-patienter/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/klinisk-forsoeg-med-rls-0071-til-behandling-af-steroid-resistent-akut-graft-versus-host-sygdom-hos-hospitaliserede-patienter/