Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Adeno-Associated Viral Vector Serotype 8 Containing The 3′-Myo7A Gene Coding Sequence

AAVB-081 er en eksperimentel genterapi, der undersøges som en mulig behandling for Usher syndrom type 1B (USH1B). Denne genetiske sygdom påvirker både hørelse og syn og kan føre til blindhed over tid. Genterapien fungerer ved at levere funktionelle kopier af MYO7A-genet direkte til øjets nethinde gennem en specialiseret viral vektor. Formålet er at erstatte defekte gener og potentielt stoppe eller forsinke synstabet hos patienter med denne sjældne lidelse.

Indholdsfortegnelse

Hvad er AAVB-081?

AAVB-081 er en eksperimentel genterapi, der udvikles til behandling af Usher syndrom type 1B[1]. Behandlingen består af en adeno-associeret viral vektor serotype 8, der indeholder genetisk materiale til at erstatte defekte gener hos patienter med denne sjældne lidelse[1].

Genterapien er også kendt under navnene Dual AAV8.MYO7A, AAV8.hMYO7A, samt AAV8.5’MYO7A og AAV8.3’MYO7A[1]. Den aktive ingrediens består af to komponenter: AAV8.3’MYO7A og AAV8.5’MYO7A, som tilsammen danner en komplet funktionel version af MYO7A-genet[1].

AAVB-081 leveres som en injektionsvæske og administreres gennem subretinal injektion direkte under nethinden i øjet[1]. Dette er en avanceret terapiform, der klassificeres som dual AAV8.MYO7A gen-replacement[1].

Usher Syndrom Type 1B

Usher syndrom type 1B (USH1B) er en sjælden genetisk lidelse, der påvirker både hørelse og syn[1]. Sygdommen forårsages af mutationer i MYO7A-genet, som koder for et protein kaldet myosin VIIA[1].

Patienter med USH1B fødes typisk døve eller med alvorlig høretab og udvikler gradvist retinitis pigmentosa, som fører til progressivt synstab[1]. Retinitis pigmentosa er en gruppe af øjensygdomme, der forårsager nedbrydning af nethinden og kan resultere i blindhed over tid.

For at kunne deltage i forsøget skal patienter have en molekylær diagnose af USH1B på grund af MYO7A-mutationer, bekræftet af et godkendt laboratorium[1]. Dette kan omfatte både patienter, der er homozygote (har to ens muterede gener) eller compound heterozygote (har to forskellige mutationer i samme gen)[1].

Hvordan virker genterapien?

AAVB-081 fungerer som en gen-replacement terapi, der leverer funktionelle kopier af MYO7A-genet til de beskadigede celler i nethinden[1]. Adeno-associeret virus serotype 8 (AAV8) anvendes som viral vektor til at transportere det genetiske materiale ind i cellerne[1].

AAV8 er valgt som vektor, fordi denne type virus har særlige egenskaber, der gør den velegnet til øjenbehandling. Virussen er blevet modificeret, så den ikke kan forårsage sygdom, men stadig bevarer sin evne til at levere gener til målcellerne.

Genterapien består af to dele af MYO7A-genet – den 3′ ende og 5′ ende – som tilsammen danner et komplet funktionelt gen[1]. Denne dual vektor tilgang anvendes, fordi MYO7A-genet er for stort til at kunne pakkes i en enkelt viral vektor.

Det kliniske forsøg

Det nuværende forsøg er et fase I/II studie, som repræsenterer den første administration af AAVB-081 til mennesker[1]. Forsøget er designet som et multicenter, åbent, dosisstigning studie[1].

Hovedformålene med forsøget er[1]:

  • At vurdere sikkerhed og tolerabilitet af subretinal administration af AAVB-081
  • At bestemme en veltoleret dosis med optimal risiko-benefit profil

Det sekundære formål er at vurdere effekten af AAVB-081 på nethindens anatomi og funktion[1]. Dette indebærer undersøgelser af, hvorvidt behandlingen kan bevare eller forbedre synet hos deltagerne.

De primære endepunkter for forsøget måles over 24 måneder og inkluderer[1]:

  • Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger og behandlingsrelaterede bivirkninger
  • Forekomsten og arten af dosisbegrænsende toksiciteter ved hver dosisniveau

Krav til deltagere

For at kunne deltage i forsøget skal potentielle deltagere opfylde specifikke inklusionskriterier[1]:

  • Informeret samtykke fra deltageren eller deres juridisk godkendte repræsentant
  • Mandlige og kvindelige voksne med USH1B-diagnose
  • Alder mellem 18 og 60 år
  • Molekylær diagnose af USH1B på grund af MYO7A-mutationer bekræftet af godkendt laboratorium
  • Bevaret central synsfunktion med mindst 10 bogstaver på synstavlen
  • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal bruge højeffektiv prævention i 1 år efter behandling
  • Mandlige deltagere med partner i fødedygtig alder skal bruge kondomer i 1 år efter behandling

Der er også omfattende eksklusionskriterier, der udelukker potentielle deltagere[1]:

  • Tidligere deltagelse i andre genterapiforsøg
  • Eksisterende øjentilstande, der kan påvirke kirurgien eller fortolkning af resultaterne (som glaukom, grå stær, eller betændelse)
  • Systemiske tilstande, der udelukker subretinal kirurgi
  • Alvorligt synstab i det ene øje
  • Nylige øjenoperationer eller behandlinger
  • Brug af høje doser A-vitamin eller relaterede produkter
  • Kronisk brug af medicin mod erektil dysfunktion
  • Positive tests for hepatitis B, hepatitis C, HIV, tuberkulose eller syfilis
  • Graviditet eller amning

Behandlingsprocedure

AAVB-081 administreres gennem subretinal injektion, hvilket betyder, at behandlingen injiceres direkte under nethinden[1]. Dette er en præcis kirurgisk procedure, der kræver specialiseret udstyr og ekspertise.

Den subretinale tilgang er valgt, fordi den giver mulighed for at levere genterapien direkte til de celler, der er påvirket af USH1B. Ved at placere behandlingen i det subretinale rum, kan den komme i direkte kontakt med fotoreceptorcellerne og retinalt pigmentepitel (RPE), som er de primære målceller for denne terapi.

Proceduren udføres under sterile forhold og med passende anæstesi for at sikre patientens komfort og sikkerhed. Efter injektionen vil deltagerne blive overvåget nøje for eventuelle umiddelbare reaktioner eller komplikationer.

Sikkerhed og overvågning

Da dette er det første forsøg med AAVB-081 hos mennesker, er sikkerhed den primære bekymring[1]. Forsøget anvender en dosisstigning tilgang, hvor forskellige grupper af patienter modtager stigende doser for at identificere den sikreste og mest effektive dosis.

Deltagerne følges i 24 måneder efter behandlingen med regelmæssige kontrolbesøg[1]. Under denne periode overvåges de nøje for:

  • Bivirkninger (AEs) – alle uønskede hændelser relateret til behandlingen
  • Alvorlige bivirkninger (SAEs) – bivirkninger, der kræver hospitalisering eller er livstruende
  • Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) – bivirkninger, der sandsynligvis er forårsaget af AAVB-081
  • Dosisbegrænsende toksiciteter (DLTs) – alvorlige bivirkninger, der kræver dosisreduktion

Forsøget har strenge kriterier for, hvornår behandlingen skal stoppes eller modificeres baseret på sikkerhedsdata. Dette sikrer, at deltagernes sikkerhed altid prioriteres højest.

Orphan Drug Status

AAVB-081 har modtaget orphan drug status fra EU med designationsnummeret EU/3/14/1282[1]. Denne status gives til lægemidler, der udvikles til behandling af sjældne sygdomme, der påvirker mindre end 5 ud af 10.000 personer i EU.

Orphan drug status giver flere fordele til udvikleren, herunder:

  • Markedseksklusivitet i op til 10 år efter godkendelse
  • Reducerede afgifter for regulatoriske procedurer
  • Videnskabelig rådgivning fra regulatoriske myndigheder
  • Mulighed for betinget markedsføringstilladelse

Denne status afspejler den betydelige medicinske behov for behandlingsalternativer til patienter med USH1B og anerkender de unikke udfordringer ved at udvikle behandlinger til sjældne sygdomme.

Forsøget repræsenterer et vigtigt skridt i udviklingen af personaliseret medicin for genetiske øjensygdomme og kan bane vejen for lignende behandlinger til andre former for Usher syndrom og relaterede tilstande.

Aspekt Information
Behandlingsnavn AAVB-081
Type behandling Genterapi med adeno-associeret viral vektor serotype 8
Målsygdom Usher syndrom type 1B (USH1B) med retinitis pigmentosa
Forsøgsfase Fase I/II (første administration til mennesker)
Administrationsmetode Subretinal injektion
Hovedformål Vurdere sikkerhed, tolerabilitet og finde optimal dosis
Målgruppe Voksne 18-60 år med bekræftet USH1B og MYO7A-mutationer
Forsøgsvarighed 24 måneder opfølgning
Orphan drug status EU/3/14/1282

FAQ

  • Hvad er AAVB-081, og hvordan virker det? AAVB-081 er en genterapi, der bruger en modificeret virus (AAV8) til at levere funktionelle kopier af MYO7A-genet til øjets nethinde. Dette gen er defekt hos patienter med Usher syndrom type 1B, og genterapien har til formål at erstatte det defekte gen for at bevare synet.
  • Hvem kan deltage i det kliniske forsøg med AAVB-081? Forsøget er åbent for voksne mellem 18 og 60 år med bekræftet Usher syndrom type 1B forårsaget af mutationer i MYO7A-genet. Deltagerne skal have bevaret noget centralt syn og må ikke have andre øjensygdomme eller tilstande, der kan påvirke behandlingen.
  • Hvordan gives AAVB-081 behandlingen? AAVB-081 gives som en subretinal injektion direkte under nethinden i øjet. Dette kræver en kirurgisk procedure, hvor lægen injicerer genterapien præcist på det sted, hvor de beskadigede celler befinder sig.
  • Hvilke bivirkninger kan der være ved AAVB-081? Da dette er det første forsøg med AAVB-081 hos mennesker, er alle potentielle bivirkninger endnu ikke kendt. Forsøgets hovedformål er netop at undersøge sikkerheden. Mulige risici kan være relateret til selve injektionsproceduren eller kroppens reaktion på genterapien.
  • Hvor lang tid tager forsøget, og hvad indebærer opfølgningen? Forsøget følger deltagerne i 24 måneder efter behandlingen. I denne periode vil der blive foretaget regelmæssige undersøgelser for at overvåge både sikkerhed og effekt af behandlingen, herunder synsprøver og undersøgelser af øjets struktur.

Igangværende kliniske forsøg for Adeno-Associated Viral Vector Serotype 8 Containing The 3′-Myo7A Gene Coding Sequence

  • Undersøgelse af ny genterapi (AAVB-081) til behandling af synstab hos personer med Usher syndrom type 1B

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Italien

Ordliste

  • AAV8 (Adeno-Associated Virus serotype 8): En type virus, der er blevet modificeret til at fungere som en vektor til genterapi. AAV8 er særligt egnet til at levere gener til øjets celler og forårsager ikke sygdom hos mennesker.
  • Genterapi: En behandlingsform, hvor funktionelle gener introduceres i patientens celler for at rette genetiske defekter eller give cellerne nye egenskaber til at bekæmpe sygdom.
  • MYO7A-gen: Et gen, der koder for et protein kaldet myosin VIIA, som er vigtigt for normale funktioner i ørets og øjets celler. Mutationer i dette gen forårsager Usher syndrom type 1B.
  • Retinitis pigmentosa: En gruppe af genetiske øjensygdomme, der forårsager nedbrydning af nethinden og gradvist synstab, ofte begyndende med natteblindhed og tab af perifer syn.
  • Subretinal injektion: En kirurgisk procedure, hvor medicin injiceres i rummet mellem nethinden og den underliggende vævslag (RPE). Dette gør det muligt at levere behandling direkte til de berørte celler.
  • Usher syndrom type 1B (USH1B): En sjælden genetisk lidelse, der påvirker både hørelse og syn. Patienter fødes døve eller stærkt hørehæmmede og udvikler gradvist synstab på grund af retinitis pigmentosa.
  • Viral vektor: Et modificeret virus, der bruges til at transportere terapeutiske gener ind i patientens celler. Virussen er gjort harmløs, men bevarer sin evne til at levere genetisk materiale.
  • Dosisstigning: En forsøgsdesign, hvor forskellige grupper af patienter får stigende doser af behandlingen for at finde den optimale dosis, der er både sikker og effektiv.
  • Fase I/II forsøg: En type klinisk forsøg, der kombinerer sikkerhedsevaluering (fase I) med indledende effektvurdering (fase II) i et samlet studie.
  • Orphan drug: Et lægemiddel, der udvikles til behandling af sjældne sygdomme. AAVB-081 har fået orphan drug status for behandling af Usher syndrom type 1B.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-genterapi-aavb-081-til-behandling-af-synstab-hos-personer-med-usher-syndrom-type-1b/