Progressiv multifokal leukoencefalopati er en sjælden, men alvorlig hjerneinfektion, der rammer mennesker med alvorligt svækkede immunforsvar. Forståelse af årsager, symptomer og risikofaktorer kan hjælpe dem, der er i risiko, med at genkende advarselssignaler tidligt og søge passende lægehjælp.

Hvad er progressiv multifokal leukoencefalopati?

Progressiv multifokal leukoencefalopati, almindeligvis kendt som PML, er en sjælden hjerneinfektion, der angriber det beskyttende lag omkring nerveceller. Dette lag, kaldet myelin, er et fedtagtigt stof, der isolerer neuroner i hjernens og rygmarvens hvide substans, meget ligesom plastikbelægningen omkring en elektrisk ledning beskytter metallet indeni. Når myelin nedbrydes, kan nervecellerne ikke transmittere signaler ordentligt, hvilket fører til alvorlige neurologiske problemer.^[1]

Navnet fortæller i sig selv meget om sygdommen. “Progressiv” betyder, at tilstanden bliver værre over tid. “Multifokal” indikerer, at den typisk påvirker flere dele af hjernen frem for kun ét område. “Leukoencefalopati” henviser til sygdom i hjernens hvide substans. Disse tre karakteristika beskriver tilsammen en tilstand, der spreder sig gennem forskellige hjerneområder og forværres uden intervention.^[2]

PML forårsager betydelig hjerneskade, der kan føre til en række neurologiske problemer, herunder vanskeligheder med at tænke, synstab, svaghed og personlighedsændringer. Fordi den er progressiv, starter symptomerne typisk subtilt, men bliver mere alvorlige over uger til måneder. Tilstanden kan være dødelig, og selv med behandling er mange mennesker efterladt med varige handicap.^[1]

Epidemiologi

Progressiv multifokal leukoencefalopati betragtes som en sjælden sygdom. Dog har forekomsten ændret sig dramatisk gennem årtier på grund af skift i den befolkningsgruppe, der er i risiko. Før HIV/AIDS-epidemien i 1980’erne var PML ekstremt usædvanlig og sås hovedsageligt hos mennesker med blodkræft som leukæmi eller lymfom samt hos dem, der havde modtaget organtransplantationer.^[3]

AIDS-pandemien satte PML i et meget skarpere fokus. Undersøgelser anslår, at før effektiv antiretroviral behandling blev tilgængelig, udviklede så mange som fem procent af mennesker, der levede med HIV, til sidst PML. For disse patienter blev PML betragtet som en AIDS-definerende sygdom, hvilket betyder, at dens tilstedeværelse indikerede, at HIV-infektion var udviklet til AIDS.^[1]

Introduktionen af antiretroviral behandling ændrede landskabet dramatisk. Denne behandling genopretter effektivt immunsystemets funktion hos mennesker med HIV, og som resultat kan så mange som halvdelen af alle mennesker med HIV-relateret PML nu overleve. Mens HIV forbliver den mest almindelige underliggende tilstand for PML på verdensplan og udgør cirka 85 procent af tilfældene, er udsigterne forbedret betydeligt med moderne behandling.^[10]

På det seneste har den øgede brug af visse immunsuppressive og immunmodulerende lægemidler ført til en ny befolkningsgruppe i risiko for PML. Dette er patienter, der behandles for autoimmune sygdomme som multipel sklerose, leddegigt og lupus, samt dem, der modtager behandling for at forhindre organafstødning. Efterhånden som disse kraftige lægemidler er blevet mere udbredt, er andelen af PML-tilfælde, der forekommer hos mennesker uden HIV, gradvist steget.^[7]

Årsager

Progressiv multifokal leukoencefalopati forårsages af en almindelig virus kaldet JC-virus, opkaldt efter John Cunningham, den første person, fra hvis væv virussen blev identificeret. Forskere henviser også til den som humant polyomavirus 2 eller polyomavirus JC. Denne virus er bemærkelsesværdig udbredt i den almindelige befolkning.^[2]

Undersøgelser viser, at mellem 39 og 90 procent af voksne har været inficeret med JC-virus på et tidspunkt i deres liv. Dette betyder, at de fleste mennesker bærer virussen uden nogensinde at vide det. Virussen inficerer typisk mennesker i barndommen, muligvis gennem forurenet mad eller vand eller gennem kontakt med urin. Når en person er inficeret, etablerer virussen det, læger kalder en latent infektion, hvilket betyder, at den forbliver i kroppen uden at forårsage symptomer eller problemer.^[3]

Hos raske mennesker med normale immunforsvar forårsager JC-virus ingen symptomer overhovedet. Immunsystemet holder virussen under kontrol og forhindrer den i at blive aktiv. Virussen lever typisk stille i nyrerne, knoglemarven eller muligvis hjernen, hvor den forbliver sovende i årevis eller endda et helt liv uden at forårsage nogen skade.^[2]

PML udvikler sig kun, når noget går alvorligt galt med immunsystemet. Når immunforsvaret bliver alvorligt svækket, kan JC-virus reaktiveres og gennemgå genetiske ændringer, der gør det muligt for den at angribe hjernen. Virussen målretter specifikt og ødelægger oligodendrocytter, som er de celler, der er ansvarlige for at producere myelin. Når disse celler dør, nedbrydes myelinbelægningen på nerveceller, hvilket forstyrrer kommunikationen mellem forskellige dele af hjernen og forårsager de neurologiske symptomer, der er karakteristiske for PML.^[1]

Eksperter arbejder stadig på fuldt ud at forstå, hvorfor nogle mennesker med svækkede immunforsvar udvikler PML, mens andre ikke gør, selv når de bærer JC-virus. Det ser ud til, at virussen måske skal være til stede på specifikke steder i kroppen, gennemgå bestemte genetiske mutationer og finde en mulighed, når immunovervågningen er på sit laveste. Noget forskning tyder på, at HIV selv kan have effekter på hjernevæv eller JC-virus, der gør PML mere sandsynlig hos mennesker med AIDS sammenlignet med andre immunsupprimerede tilstande.^[3]

Risikofaktorer

Den vigtigste risikofaktor for at udvikle PML er at have et alvorligt kompromitteret immunforsvar. Uden tilstrækkelig immunfunktion kan kroppen ikke holde JC-virus i skak, og virussen kan reaktiveres og angribe hjernen. Flere forskellige tilstande og situationer kan svække immunsystemet nok til at sætte nogen i risiko.^[2]

Mennesker, der lever med HIV og AIDS, udgør den største gruppe i risiko for PML. Før antiretroviral behandling blev tilgængelig, var HIV langt den førende årsag til PML, og det forbliver den mest almindelige underliggende tilstand i dag. De fleste mennesker med HIV, der udvikler PML, har meget lave CD4-celletællinger, typisk under 200 celler per mikroliter, hvilket indikerer alvorligt svækket immunitet. Der har dog været sjældne rapporter om PML, der opstår hos HIV-patienter med højere CD4-tællinger.^[10]

Kræftpatienter er en anden højrisikogruppe, især dem med blodkræft og kræft i lymfesystemet. Mennesker med leukæmi, Hodgkins sygdom eller lymfom har immunsystemer, der er kompromitteret både af deres sygdom og af den kemoterapi, der bruges til at behandle den. Disse patienter var blandt de første identificerede tilfælde af PML før AIDS-epidemien.^[1]

Mennesker, der har modtaget organtransplantationer, skal tage immunsuppressive lægemidler resten af deres liv for at forhindre deres kroppe i at afstøde det transplanterede organ. Disse lægemidler svækker bevidst immunsystemet, og selvom dette er nødvendigt for at transplantationen kan lykkes, skaber det også et vindue af sårbarhed for JC-virus til at reaktivere.^[2]

Personer med autoimmune sygdomme som multipel sklerose, leddegigt og systemisk lupus erythematosus kan være i risiko, især hvis de behandles med visse lægemidler. Nogle af de mest effektive behandlinger for disse tilstande virker ved at undertrykke eller modificere immunsystemet. Især et lægemiddel kaldet natalizumab, der bruges til at behandle multipel sklerose, er blevet forbundet med en øget risiko for PML. Andre lægemidler forbundet med PML-risiko inkluderer rituximab, efalizumab og forskellige andre immunsuppressiva og biologiske terapier.^[3]

Patienter, der tager visse lægemidler til inflammatoriske tilstande som psoriasis og Crohns sygdom, kan også stå over for øget risiko. Risikoen ser ud til at stige med varigheden af behandlingen, og når flere immunsuppressive terapier bruges sammen. For lægemidler som natalizumab overvåger læger patienterne nøje og kan teste for JC-virus-antistoffer før behandlingens start for at hjælpe med at vurdere individuel risiko.^[4]

Symptomer

Symptomerne på PML varierer betydeligt fra person til person afhængigt af, hvilke dele af hjernen der påvirkes af infektionen, og hvor omfattende skaden er. For de fleste mennesker begynder symptomerne gradvist og subtilt og forværres derefter progressivt over flere uger til måneder. Denne progression er et af kendetegnene ved sygdommen.^[1]

Et af de tidligste og mest almindelige symptomer er klodsede bevægelser eller manglende koordination. Folk kan opleve, at de oftere taber ting, støder ind i genstande eller har vanskeligheder med opgaver, der kræver finmotorik. Dette sker, fordi PML påvirker de dele af hjernen, der koordinerer bevægelse. Sammen med klodsede bevægelser udvikler der sig ofte progressiv svaghed, som kan påvirke den ene side af kroppen mere end den anden eller kan være begrænset til et enkelt lem.^[2]

Vanskeligheder med at tale og tænke er også fremtrædende tidlige symptomer. Folk kan have svært ved at finde de rigtige ord, tale langsommere end normalt eller have problemer med at udtrykke deres tanker klart. Tænkningen kan blive langsommere og mindre skarp, og folk kan have svært ved at koncentrere sig eller løse problemer. Familiemedlemmer bemærker måske disse forandringer, før den berørte person selv gør.^[1]

Efterhånden som sygdommen udvikler sig, opstår der typisk mere alvorlige symptomer. Der kan udvikles synsproblemer, herunder delvis blindhed, der påvirker halvdelen af synsfeltet, eller dobbeltsyn. Nogle mennesker udvikler fuldstændig blindhed, hvis virussen beskadiger de dele af hjernen, der er ansvarlige for at behandle visuel information. Talevanskelighederne kan forværres til det punkt, hvor en person helt mister evnen til at tale.^[2]

Mange mennesker med PML oplever personlighedsændringer eller adfærdsproblemer. De kan blive mere tilbagetrukne, vise mindre interesse for aktiviteter, de engang nød, eller udvise følelser, der virker upassende for situationen. I nogle tilfælde udvikler folk demens med betydeligt hukommelsestab og forvirring. Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver mange mennesker ude af stand til at tage vare på sig selv og kan i sidste ende blive sengeliggende.^[5]

Selvom det er mindre almindeligt, oplever nogle mennesker hovedpine eller anfald, især dem med HIV-infektion i slutstadiet. Rækkevidden og alvoren af symptomerne afspejler det faktum, at PML kan påvirke flere områder af hjernen samtidigt og forårsage skade forskellige steder. Denne multifokale karakter af sygdommen er, hvad der gør dens præsentation så varieret fra person til person.^[5]

Uden behandling fører progressionen af symptomer til livstruende handicap. Døden indtræffer almindeligvis inden for en til ni måneder efter symptomernes start, selvom nogle mennesker overlever længere. Udsigterne afhænger i høj grad af, hvad der forårsagede immunsystemets svaghed i første omgang, og om den underliggende tilstand kan behandles effektivt.^[5]

Forebyggelse

Fordi JC-virus er så almindelig, og de fleste mennesker bliver inficeret i barndommen, er forebyggelse af initial infektion med virussen ikke en realistisk strategi. Der er ingen tilgængelig vaccine mod JC-virus, og virussen forårsager typisk ingen problemer hos raske individer, så rutinemæssige forebyggelsesforanstaltninger for den almindelige befolkning er ikke nødvendige.^[2]

For mennesker i risiko for PML på grund af svækkede immunforsvar fokuserer forebyggelsen på omhyggelig overvågning og risikovurdering. Før de starter visse immunsuppressive lægemidler, især natalizumab til multipel sklerose, tester læger typisk patienter for JC-virus-antistoffer. Denne blodprøve kan opdage, om nogen har været udsat for virussen og kan hjælpe med at estimere risikoen for at udvikle PML. Patienter, der tester negative, har en lavere risiko, mens dem med positive test, især med høje antistofniveauer, kan stå over for en højere risiko.^[15]

Selv hvis den indledende test er negativ, gentager læger typisk blodprøven hver sjette måned under behandling, fordi mennesker kan blive inficeret med JC-virus når som helst. For lægemidler med den højeste PML-risiko kan sundhedsudbydere anbefale at begrænse behandlingens varighed eller undgå kombinationer af flere immunsuppressive lægemidler, hvilket kan sammensætte risikoen.^[15]

For mennesker, der lever med HIV, er opretholdelse af stærk immunfunktion gennem konsekvent brug af antiretroviral behandling den mest effektive forebyggelsesstrategi. At holde virusbelastningen lav og CD4-celletællingerne høje hjælper med at holde immunsystemet stærkt nok til at kontrollere JC-virus. Regelmæssig lægelig opfølgning og overholdelse af ordinerede lægemidler er afgørende.^[1]

Mennesker i risiko bør blive uddannet om symptomerne på PML, så de straks kan rapportere eventuelle nye neurologiske problemer til deres sundhedsudbydere. Tidlig opdagelse forebygger ikke PML, men kan føre til tidligere intervention og potentielt bedre resultater. Patienter på højrisiko-medicin bør have regelmæssige neurologiske vurderinger og hjernescanninger som en del af deres overvågningsplan.^[2]

For patienter, der allerede tager immunsuppressive lægemidler, som udvikler bekymrende symptomer, kan det være nødvendigt at stoppe det problematiske lægemiddel. Denne beslutning skal omhyggeligt afvejes mod risiciene for, at den underliggende sygdom forværres, og bør altid træffes i tæt samråd med sundhedsudbydere. I nogle tilfælde kan en procedure kaldet plasmabytte bruges til hurtigt at fjerne visse lægemidler fra blodbanen, især natalizumab.^[5]

Patofysiologi

Patofysiologien af PML involverer en kompleks serie af begivenheder, der begynder med JC-virus-reaktivering og ender med udbredt ødelæggelse af hjernens hvide substans. Forståelse af disse ændringer hjælper med at forklare, hvorfor PML forårsager sådan ødelæggende neurologisk skade, og hvorfor behandling er så udfordrende.^[7]

Under normale omstændigheder forbliver JC-virus sovende i forskellige kropsvæv, herunder nyrerne og muligvis knoglemarven. Virussen kan findes i urinen hos omkring 30 procent af raske individer, hvor den udskilles med mellemrum uden at forårsage symptomer. Immunsystemet, især den cellulære immunrespons, der involverer T-celler, holder virussen under stram kontrol og forhindrer den i at blive aktiv.^[10]

Når immunsystemet bliver alvorligt svækket, bryder denne kontrol sammen. Virussen kan derefter gennemgå genetiske mutationer og rekombinationsbegivenheder, der gør det muligt for den at erhverve nye egenskaber. Disse ændringer gør det muligt for virussen at krydse blod-hjerne-barrieren, komme ind i centralnervesystemet og specifikt målrette oligodendrocytter – de celler, der er ansvarlige for at producere og vedligeholde myelin i hjernen.^[4]

Når JC-virus først er inde i hjernen, inficerer den oligodendrocytter og begynder at replikere. Når virussen formerer sig, ødelægger den disse kritiske celler indefra. Når oligodendrocytter dør, kan de ikke længere producere eller vedligeholde myelinskeden, der isolerer nervefibre. Uden denne beskyttende belægning kan nerveceller ikke effektivt transmittere elektriske signaler, hvilket fører til forstyrret kommunikation mellem forskellige dele af hjernen.^[1]

Ødelæggelsen af myelin, kaldet demyelinisering, forekommer flere steder i hjernens hvide substans – deraf udtrykket “multifokal”. Disse områder med skade vises som læsioner på hjernescanningstudier. Læsionerne kan forekomme i praktisk talt enhver del af den hvide substans, men de påvirker mest almindeligt regioner involveret i motorisk kontrol, syn, kognition og tale. Den specifikke placering af læsionerne bestemmer, hvilke symptomer en person oplever.^[2]

Ud over oligodendrocytter kan JC-virus også inficere astrocytter, en anden type hjernecelle, der giver støtte og næring til neuroner. Infektion af astrocytter kan føre til yderligere hjerneskade og kan bidrage til sygdommens progressive natur. Efterhånden som flere og flere områder af hvid substans ødelægges, fortsætter den neurologiske funktion med at falde.^[7]

En særlig kompleks situation kan opstå hos mennesker med HIV, der begynder antiretroviral behandling. Når deres immunsystemer begynder at komme sig, kan de udvikle det, der kaldes immunrekonstituerende inflammatorisk syndrom eller IRIS. I dette scenarie genkender det genoprettende immunsystem JC-virus i hjernen og monterer et inflammatorisk respons mod den. Selvom betændelse normalt er hjælpsom til at bekæmpe infektioner, kan det faktisk forårsage yderligere skade i hjernens begrænsede rum. Disse tilfælde, kaldet PML-IRIS, kan opstå alt fra en uge til 26 måneder efter behandlingens start.^[4]

Udfordringen ved at behandle PML ligger i det faktum, at der i øjeblikket ikke findes nogen antivirale lægemidler, der effektivt kan eliminere JC-virus fra hjernen uden at forårsage uacceptabel toksicitet. Den primære behandlingsstrategi fokuserer derfor på at genoprette immunfunktionen, så kroppens egne forsvar kan kontrollere virussen. Denne genoprettelse skal dog ske hurtigt nok til at forhindre dødelig skade, samtidig med at risikoen for inflammatoriske komplikationer håndteres. Denne delikate balance gør PML til en særlig vanskelig tilstand at behandle.^[1]