Recidiverende neuroblastom er en udfordrende situation, hvor denne børnekræft vender tilbage efter behandling, hvilket kræver anderledes terapeutiske tilgange og bringer unikke bekymringer for familier, der allerede har kæmpet mod denne sygdom én gang.

Forståelse af recidiverende neuroblastom

Når neuroblastom kommer tilbage efter et barn har gennemført behandling og opnået remission, kalder læger det recidiverende eller tilbagevendende neuroblastom. Denne situation er anderledes end refraktær neuroblastom, som er når kræften slet ikke reagerer på den indledende behandling. Begge tilstande repræsenterer det, medicinsk teams kalder “resistent sygdom”, men recidiverende neuroblastom betyder specifikt, at kræften er vendt tilbage efter tidligere at være forsvundet.^[1]

Tilbagevenden af neuroblastom er desværre almindeligt hos børn, der oprindeligt blev diagnosticeret med højrisikosygdom. Undersøgelser viser, at cirka halvdelen af børn behandlet for højrisiko-neuroblastom, som opnår en indledende remission, vil opleve, at sygdommen kommer tilbage.^[1] For børn, der oprindeligt blev behandlet for lavrisiko- eller mellemrisiko-neuroblastom, er chancen for tilbagefald meget lavere og forekommer kun i omkring fem til femten procent af tilfældene.^[14]

Tidspunktet for tilbagefald varierer, men de fleste recidiver sker inden for de første to år efter afsluttet behandling eller gennemført stamcelletransplantation. Jo mere tid der går uden tegn på sygdom, jo mere fortsætter risikoen for tilbagefald med at falde. Tilbagefald, der opstår mere end fem år efter afsluttet behandling, er ret sjældne.^[7]

Hvor almindeligt er recidiverende neuroblastom

Hyppigheden af neuroblastom-recidiv afhænger i høj grad af den oprindelige risikoklassificering af sygdommen. Børn med højrisiko-neuroblastom står over for den største udfordring. Omkring fyrre til halvtreds procent af børn med højrisikosygdom vil opleve et tilbagefald på et tidspunkt under eller efter behandlingen.^[2] Yderligere ti procent af børn med højrisikosygdom har tumorer, der aldrig reagerer på behandling i første omgang, og udvikler i stedet refraktær sygdom.^[2]

I modsætning hertil har børn, hvis neuroblastom blev klassificeret som lavrisiko eller mellemrisiko, meget lavere tilbagefaldsrater. Selvom disse former kan vokse igen efter kirurgi eller kemoterapi, bliver børn i disse grupper normalt helbredt med standard behandlingsteknikker.^[2]

Historiske data fra kliniske forsøg gennemført mellem 1991 og 1996 viste, at omkring fyrre procent af børn, som nåede remission og gennemførte både transplantation og vedligeholdelsesterapi med Accutane, til sidst fik tilbagefald. Siden den tid er behandlingen blevet mere intensiv, og yderligere terapier såsom immunterapi er blevet tilføjet, hvilket kan have reduceret den overordnede risiko for tilbagefald.^[7]

Hvorfor neuroblastom vender tilbage

Ingen har definitivt fastslået, hvad der får neuroblastom til at vende tilbage, efter et barn har opnået klinisk remission. De præcise biologiske mekanismer forbliver uklare, men forskere har udviklet flere teorier for at forklare, hvorfor kræften kan komme tilbage trods aggressiv behandling.^[7]

En teori antyder, at neuroblastomceller muligvis ved et uheld bliver genindført i barnets krop gennem kontaminerede stamceller (specielle celler indsamlet fra barnets blod eller knoglemarv og frosset til senere brug) under stamcellegenopretningsproceduren, der følger højdosis kemoterapi. Hvis selv et lille antal kræftceller var til stede i de indsamlede stamceller, kunne de potentielt genstarte sygdommen.^[7]

En anden mulighed er, at nogle neuroblastomceller finder gemmesteder i det, læger kalder “fristed-steder” i kroppen. Dette er områder, hvor kemoterapi og andre behandlinger muligvis ikke når effektivt, såsom hjernen eller testiklerne. Kræftceller, der gemmer sig i disse beskyttede placeringer, kunne overleve behandlingen og senere begynde at vokse igen.^[7]

En tredje teori involverer udvikling af behandlingsresistens. Nogle neuroblastomceller kan udvikle evnen til at modstå eller overleve kemoterapi og andre behandlinger. Disse resistente celler kunne bestå i meget små antal, uopdagelige med nuværende scanning og testmetoder, og senere formere sig for at forårsage et klinisk tilbagefald.^[7]

Det er vigtigt at forstå, at tumorer ofte opstår og opfører sig på måder, der ikke har nogen klar ekstern årsag. Mange kræftformer, inklusive neuroblastom, er resultatet af komplekse interaktioner mellem genetiske faktorer i selve tumorcellerne og forskellige miljøpåvirkninger. Nogle kræftformer er forbundet med arvelige genetiske tilstande, men de fleste tilfælde opstår uden nogen identificerbar arvelig risikofaktor.^[1]

Hvor neuroblastom recidiverer i kroppen

Neuroblastom kan vende tilbage på samme sted, hvor det oprindeligt udviklede sig, eller det kan opstå på helt nye steder i hele kroppen. Mønsteret og placeringen af recidiv påvirker både behandlingstilgangen og barnets udsigter betydeligt.^[9]

Generelt, når sygdommen recidiverer kun ét sted i kroppen, har prognosen tendens til at være bedre end når den vender tilbage på flere steder. Et lokaliseret tilbagefald begrænset til et enkelt sted er ofte mere behandleligt end udbredt sygdom, der påvirker knogler og knoglemarv.^[9]

Ligesom det oprindelige neuroblastom udvikler recidiverende tumorer sig oftest i områder, hvor sympatisk nervesystemvæv er til stede. Dette inkluderer binyrerne (små organer, der sidder oven på nyrerne), samt nervevæv, der løber langs rygsøjlen i nakken, brystet, maven eller bækkenet. Recidiverende neuroblastom spreder sig ofte til lymfeknuder, lever, knogler og knoglemarv. Hos unge kan spredning til lungerne og hjernen også forekomme.^[1]

Genkendelse af tegn på recidiverende neuroblastom

Symptomerne på recidiverende neuroblastom varierer meget afhængigt af, hvor tumoren er vendt tilbage, og hvor stor den er blevet. På mange måder afspejler symptomerne dem, der ses, når neuroblastom først diagnosticeres, men de specifikke tegn afhænger af tumorens placering, og om den har spredt sig til andre dele af kroppen.^[1]

Undertiden opdages tilbagefald ved rutinemæssige opfølgningsscanninger, før der overhovedet viser sig nogen symptomer. Dette er en af grundene til, at regelmæssig overvågning efter afsluttet behandling er så vigtig. Smerte anses for at være det mest almindelige symptom, når tilbagefald faktisk forårsager mærkbare problemer, men der er mange andre potentielle advarselstegn.^[2]

Almindelige symptomer, der kan indikere, at neuroblastom er vendt tilbage, omfatter:

• En masse eller en knude i maven, der kan mærkes eller forårsager synlig hævelse
• Forstørrede lymfeknuder i nakken, der fremstår som knuder
• Hævelse og blå mærker omkring øjnene, der undertiden skaber mørke rande
• Uforklarlig feber, der fortsætter uden klar årsag
• Knoglesmerter eller halter, der ikke kan forklares ved nylig skade
• Svaghed eller lammelse, der påvirker evnen til at bevæge dele af kroppen
• Utilsigtet vægttab eller dårlig appetit
• Ukontrollerede øjenbevægelser eller ufrivillige benbevægelser
• Usædvanlig træthed eller udmattelse
• Nye områder med hævelse hvor som helst i kroppen

Disse symptomer kan også være forårsaget af mange andre tilstande, der ikke er kræft. Dog bør eventuelle bekymrende tegn hos et barn, der tidligere er blevet behandlet for neuroblastom, rapporteres til det medicinske team prompte til evaluering.^[1]

Diagnosticering af recidiverende neuroblastom

Efter afslutning af indledende neuroblastombehandling har børn typisk regelmæssigt planlagte scanninger og opfølgningsaftaler i omkring tre år. Disse overvågningsbesøg er specifikt designet til at opdage eventuelle tegn på tilbagefald så tidligt som muligt. Det medicinske team forbliver årvågent i denne overvågningsperiode, fordi tidlig opdagelse af recidiv undertiden kan forbedre behandlingsmulighederne.^[2]

Hvis et tilbagefald mistænkes baseret på symptomer eller unormale fund ved rutinescanninger, vil lægen ordinere en række tests for at bekræfte, om kræften er vendt tilbage, og for at bestemme omfanget af sygdommen. Disse diagnostiske tests tjener flere formål: bekræfte at neuroblastom virkelig er til stede, identificere alle steder, hvor kræft kan være vendt tilbage, og indsamle biologisk information om tumoren, der kan vejlede behandlingsbeslutninger.^[1]

Almindelige tests, der bruges til at diagnosticere recidiverende neuroblastom, omfatter:

• Computertomografi (CT eller CAT) scanninger, der bruger røntgenstråler til at skabe detaljerede tværsnitsebilleder af kroppen
• Magnetisk resonans imaging (MRI) scanninger, der bruger magnetfelter og radiobølger til at producere detaljerede billeder af blødt væv
• Knoglescanninger, der kan opdage kræft, der har spredt sig til knoglerne
• Metaiodobenzylguanidin (MIBG) scanninger, en specialiseret nuklearmedicinsk test, hvor en lille mængde radioaktivt stof, som neuroblastomceller absorberer, injiceres i blodbanen, hvilket gør det muligt for tumorerne at lyse op ved særlig billedbehandling
• Knoglemarvsbiopsi og aspiration, procedurer hvor en nål bruges til at fjerne små prøver af knoglemarv (det svampede væv inde i knogler, hvor blodlegemer dannes) for at undersøge under mikroskop for kræftceller
• Urinprøver for at måle visse kemikalier kaldet katekolaminer, som neuroblastomceller ofte producerer
• Blodprøver for at kontrollere for forskellige markører og for at vurdere den generelle sundhed

I nogle tilfælde kan læger anbefale en tumorbiopsi, hvor et stykke af tumoren eller hele tumoren fjernes kirurgisk. Dette væv analyseres derefter af specialister kaldet patologer, der undersøger det under mikroskop. Yderligere sofistikerede tests kan udføres på tumorvævet for at lede efter genetiske ændringer, der kunne påvirke behandlingsvalg og hjælpe med at forudsige, hvordan kræften kan opføre sig.^[1]

Behandlingsmuligheder for recidiverende neuroblastom

Behandling af neuroblastom, der er vendt tilbage efter tidligere terapi, udgør betydelige udfordringer. Kræften har allerede bevist, at den kan overleve intensiv behandling, og barnets krop kan have oplevet varige virkninger fra den første behandlingsrunde, der begrænser hvilke yderligere behandlinger, der sikkert kan gives. På trods af disse udfordringer eksisterer der flere behandlingsmuligheder, og nogle børn med recidiverende neuroblastom kan opnå langtidsoverlevelse.^[11]

Den specifikke anbefalede behandling afhænger af talrige faktorer, herunder den oprindelige risikogruppeklassificering, hvor kræften er vendt tilbage, hvilke behandlinger barnet tidligere har modtaget, hvor meget tid der er gået siden afslutningen af den indledende terapi, og barnets generelle sundhed og evne til at tolerere yderligere behandling.^[9]

Behandling for lavrisiko- og mellemrisiko-tilbagefald

Børn, der oprindeligt blev diagnosticeret med lavrisiko- eller mellemrisiko-neuroblastom og oplever et tilbagefald i et enkelt, lokaliseret område, kan behandles med kirurgi for at fjerne den recidiverende tumor. Undertiden tilføjes kemoterapi, enten før kirurgi for at krympe tumoren eller efter kirurgi for at eliminere eventuelle resterende kræftceller.^[9]

Hvis det recidiverende lavrisiko-neuroblastom har spredt sig til flere områder af kroppen, involverer behandlingen typisk kemoterapi. Forskellige lægemiddelkombinationer kan bruges, herunder regimer med carboplatin, cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid, topotecan, irinotecan og temozolomid.^[9]

For mellemrisiko-recidiv, der har spredt sig bredt, bliver behandlingen ofte mere aggressiv og kan omfatte en kombination af kemoterapi, kirurgi, strålebehandling, stamcelleredning, retinoider (A-vitamin-relaterede lægemidler) og immunterapi-lægemidler.^[9]

Behandling for højrisiko-tilbagefald

Børn oprindeligt behandlet for højrisiko-neuroblastom, der oplever tilbagefald, kræver særligt intensive tilgange. Behandling involverer normalt kombination af flere forskellige terapier. Den type kemoterapi, der bruges ved tilbagefald, er typisk forskellig fra det, der blev givet under den indledende behandling, da kræften allerede har været udsat for de lægemidler.^[5]

En af de mest effektive behandlingsregimer for recidiverende højrisikosygdom kombinerer kemoterapi med immunterapi. Almindelige kemoterapikombinationer omfatter temozolomid med irinotecan (undertiden givet med et immunterapi-lægemiddel kaldet dinutuximab), eller topotecan med cyklofosfamid.^[9]

En anden behandlingsmulighed er målrettet strålebehandling ved brug af MIBG. I denne tilgang modtager barnet en højere dosis radioaktivt jod end brugt til diagnostisk scanning. Neuroblastomcellerne absorberer dette radioaktive stof og dræbes af strålingen. Denne behandling er kun tilgængelig på specialiserede medicinske centre og gives ofte som en del af et klinisk forsøg. Efter denne intensive behandling kan stamcelleredning være nødvendig for at hjælpe knoglemarven med at komme sig.^[5]

Nogle børn kan modtage yderligere behandlinger såsom immunterapi-lægemidler (som dinutuximab beta) eller 13-cis-retinsyre (isotretinoin), et stof relateret til A-vitamin, der kan hjælpe med at forhindre neuroblastomceller i at vokse.^[5]

Nye og eksperimentelle terapier

Fordi resultaterne for børn med recidiverende neuroblastom forbliver udfordrende, studerer forskere aktivt nye behandlingstilgange. Mange af disse eksperimentelle terapier er tilgængelige gennem kliniske forsøg, og læger kan foreslå tilmelding til et forsøg, der tester nyere behandlinger.^[5]

Målrettede kræftlægemidler virker ved at angribe specifikke forskelle i kræftceller, der hjælper dem med at vokse og overleve. Forskere undersøger flere målrettede lægemidler til recidiverende neuroblastom. For eksempel ALK-hæmmere (såsom crizotinib, lorlatinib og entrectinib) målretter neuroblastomceller, der har et unormalt ALK-gen. Disse lægemidler kan bruges til at behandle neuroblastom, der ikke længere reagerer på andre behandlinger, når laboratorietests viser, at tumoren har en ALK-gen-abnormitet.^[5]

Bevacizumab er en type målrettet lægemiddel kaldet et monoklonalt antistof, der virker ved at afskære tumorens blodforsyning. Forskning har vist, at børn med recidiverende eller refraktært neuroblastom kan drage fordel af bevacizumab kombineret med kemoterapilægemidler som irinotecan og temozolomid, eller topotecan og cyklofosfamid.^[5]

Andre målrettede lægemidler, der studeres, omfatter venetoclax, idasanutlin og LY3295668. Forskere undersøger disse mediciner både alene og i kombination med kemoterapi.^[5]

Forskere har også undersøgt et nyt lægemiddel kaldet pegyleret rekombinant humant arginase (BCT-100). Dette lægemiddel virker ved at sænke niveauet af arginin, et vigtigt protein, som kræftceller har brug for for at vokse og dele sig. Ved at udtømme arginin håber forskere at sulte kræftceller og stoppe dem fra at vokse.^[5]

Udsigter og overlevelse

Udsigterne for børn med recidiverende neuroblastom varierer betydeligt afhængigt af flere faktorer. Tidligere blev recidiverende neuroblastom betragtet som uundgåeligt dødeligt, men nyere data tyder på, at en undergruppe af patienter med recidiverende sygdom kan opnå langtidsoverlevelse med passende behandling.^[11]

Flere faktorer påvirker prognosen efter tilbagefald. Tidspunktet for recidiv betyder meget. Børn, der får tilbagefald tidligere, især under behandling eller kort efter afsluttet terapi, står generelt over for større udfordringer end dem, hvis kræft vender tilbage år senere. Placeringen og omfanget af recidiv spiller også en stor rolle. Børn med isoleret lokalt recidiv begrænset til et enkelt område har tendens til at have bedre resultater end dem med udbredt sygdom, der påvirker flere steder, især knogler og knoglemarv.^[11]

Den oprindelige risikoklassificering påvirker også resultaterne efter tilbagefald. Børn oprindeligt diagnosticeret med lavrisiko- eller mellemrisikosygdom, der oplever tilbagefald, har generelt bedre overlevelsesrater end dem, der får tilbagefald efter højrisikobehandling. Den samlede overlevelse for børn efter indledende tilbagefald er blevet rapporteret til omkring tyve procent efter fem år, selvom dette varierer betydeligt baseret på de faktorer, der er nævnt ovenfor.^[11]

For børn med lokaliseret tilbagefald, især dem der oprindeligt var i lavere risikogrupper, kan behandling med kirurgisk fjernelse af tumoren og muligvis strålebehandling undertiden føre til helbredelse. Nylige rapporter indikerer, at patienter med isoleret lokalt recidiv kan behandles succesfuldt med disse tilgange.^[11]

Hvordan kroppen ændrer sig med recidiverende sygdom

Når neuroblastom vender tilbage, forårsager det ændringer i kroppens normale funktion svarende til dem, der ses med nydiagnosticeret sygdom, men undertiden kompliceret af virkninger fra tidligere behandling. Forståelse af disse ændringer hjælper med at forklare, hvorfor symptomer opstår, og hvorfor visse behandlinger er nødvendige.^[11]

Neuroblastomceller vokser unormalt og danner tumorer, der fysisk kan presse på nærliggende organer, nerver og blodkar. Når en tumor presser på nerver, kan det forårsage smerte eller forstyrre nervesignaler, hvilket fører til svaghed eller endda lammelse. Tumorer i maven kan presse på maven eller tarmene og forårsage dårlig appetit eller fordøjelsesproblemer. Tumorer nær rygsøjlen kan komprimere rygmarven, hvilket er en medicinsk nødsituation, der kræver øjeblikkelig behandling.^[3]

Når neuroblastom spreder sig til knoglerne, formerer kræftceller sig inden i knoglestrukturen, hvilket forårsager smerte og gør knogler mere skrøbelige. Spredning til knoglemarv forstyrrer den normale produktion af blodlegemer. Knoglemarven, som normalt producerer røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader, kan ikke fungere ordentligt, når den er invaderet af kræftceller. Dette fører til anæmi (lave røde blodlegemer, der forårsager træthed), øget infektionsrisiko (lave hvide blodlegemer), og blødnings- eller blå mærker-problemer (lave blodplader).^[11]

Mange neuroblastomceller producerer stoffer kaldet katekolaminer, som er kemikalier, der normalt laves i små mængder af binyrerne. Når neuroblastom producerer for store mængder af disse kemikalier, kan de opdages i urinprøver og kan forårsage symptomer såsom højt blodtryk, hurtig hjerterytme og svedtendens.^[3]

Recidiverende neuroblastom påvirker også kroppens immunsystem og metabolisme. Kræftceller forbruger næringsstoffer og energi, som kroppen har brug for til normal vækst og funktion, hvilket kan føre til vægttab og svaghed. Tilstedeværelsen af kræft kan udløse kroppen til at producere inflammatoriske kemikalier, der forårsager feber og bidrager til den generelle følelse af sygdom, mange patienter oplever.^[11]