Nekrotiserende enterokolitis er en livstruende tarmsygdom, der primært rammer for tidligt fødte nyfødte, og som forårsager at væv i tarmen bliver betændt, beskadiget og dør. Denne alvorlige tilstand, som typisk udvikler sig i de første uger efter fødslen, kræver øjeblikkelig medicinsk behandling og kan føre til alvorlige komplikationer, herunder perforation af tarmen og livstruende infektioner.

Epidemiologi

Nekrotiserende enterokolitis udgør en af de mest almindelige og alvorlige gastrointestinale nødsituationer, der påvirker nyfødte på intensivafdelinger. Tilstanden har en betydelig indvirkning på for tidligt fødte børn verden over, selvom forekomsten varierer afhængigt af den undersøgte befolkning og gestationsalderen for de berørte babyer.^[2]

Den globale forekomst af nekrotiserende enterokolitis spænder fra cirka 0,3 til 2,4 spædbørn pr. 1.000 levendefødte. Dette tal skjuler dog sygdommens reelle byrde, da tilstanden overvejende rammer for tidligt fødte babyer. Blandt for tidligt fødte spædbørn specifikt er raten meget højere og påvirker omtrent 1 ud af 1.000 for tidligt fødte babyer. Risikoen bliver særligt udtalt hos de mindste og mest sårbare spædbørn, idet nogle undersøgelser viser, at babyer med ekstremt lav fødselsvægt kan opleve rater så høje som 22 procent.^[1][2]

Næsten 70 procent af alle tilfælde af nekrotiserende enterokolitis forekommer hos for tidligt fødte spædbørn født før uge 36 af svangerskabet. Tilstanden påvirker tæt på 10 procent af spædbørn, der vejer mindre end 1.500 gram ved fødslen. Jo mindre og tidligere barnet er født, desto højere bliver risikoen. Babyer, der vejer mindre end 2 pund (ca. 900 gram), står over for den største fare.^[1][2]

Fuldtidsbørn kan også udvikle nekrotiserende enterokolitis, selvom dette er relativt sjældent. Kun cirka 1 ud af 10.000 fuldtidsbabyer udvikler tilstanden. Når fuldtidsspædbørn rammes, er sygdommen typisk forbundet med specifikke underliggende problemer såsom medfødte misdannelser eller komplikationer under fødslen.^[1]

I USA anslås det, at der er mellem 1.200 og 9.600 tilfælde af nekrotiserende enterokolitis hvert år, hvilket resulterer i op til 2.688 dødsfald. Tilstanden udgør en hovedårsag til sygdom og død blandt nyfødte på neonatale intensivafdelinger. Dødeligheden er alarmerende høj og når 50 procent i nogle tilfælde, især når sygdommen skrider frem til alvorlige stadier.^[2][14]

Årsager

Den præcise årsag til nekrotiserende enterokolitis forbliver uklar, og læger forsker fortsat i, hvorfor nogle babyer udvikler denne tilstand, mens andre ikke gør. Det eksperter ved er, at flere faktorer sandsynligvis arbejder sammen for at udløse sygdommen, snarere end at en enkelt identificerbar årsag er ansvarlig.^[3]

Bakteriel invasion ind i tarmvæggen spiller en central rolle i udviklingen af nekrotiserende enterokolitis. Når bakterier trænger ind i tarmvævet, udløser de betændelse og cellulær ødelæggelse i tarmens væg. Denne proces skader de følsomme væv og kan få dem til at dø. Forskere har dog endnu ikke identificeret én specifik organisme, der konsekvent forårsager sygdommen. I stedet synes forskellige bakterier og bakterielle toksiner at bidrage til tilstanden.^[2][6]

Utilstrækkelig blodgennemstrømning og ilttilførsel til tarmvævene repræsenterer en anden vigtig mekanisme i sygdommen. For tidligt fødte babyer har umodne kredsløbssystemer, der kan have svært ved at levere tilstrækkeligt iltbærende blod til tarmene. Når tarmvæv ikke modtager nok blod og ilt, bliver de svækkede og sårbare over for skader. Denne reducerede blodgennemstrømning skaber et miljø, hvor tarmvæv lettere kan blive beskadiget.^[1][3]

Umenheden af det gastrointestinale system hos for tidligt fødte spædbørn bidrager væsentligt til udviklingen af nekrotiserende enterokolitis. For tidligt fødte babyer har fordøjelsessystemer, der ikke er fuldt udviklede og klar til at behandle føde. Når fodring påbegyndes, og føde bevæger sig ind i disse svækkede områder af tarmsystemet, kan bakterier fra føden lettere beskadige tarmvævene. Den umodne tarm mangler de beskyttende mekanismer og fordøjelsesevner i et fuldt udviklet system.^[2][15]

Samspillet mellem bakterier fra omgivelserne og umodent tarmvæv udløser en betændelsesreaktion i babyens krop. Denne betændelse, selvom den er tænkt til at bekæmpe infektion, kan faktisk skade vævene yderligere og få dem til at dø. Når vævsdød forekommer i stor udstrækning, kan der dannes et hul i tarmen, som tillader bakterier og tarmindhold at lække ind i bughulen. Dette skaber en alvorlig og potentielt livstruende infektion.^[3][7]

Risikofaktorer

For tidlig fødsel står som den enkeltstående mest konsekvent identificerede risikofaktor for nekrotiserende enterokolitis. Babyer født før den 37. uge af graviditeten står over for betydeligt forhøjet risiko sammenlignet med fuldtidsspædbørn. Jo tidligere en baby fødes, desto større er deres sårbarhed over for denne tilstand. Spædbørn født før 28 ugers graviditet eller som vejer mindre end 1.500 gram ved fødslen står over for særligt høj risiko.^[1][2]

Lav fødselsvægt udgør en anden stor risikofaktor for udvikling af nekrotiserende enterokolitis. Babyer, der vejer mindre end 2,5 kg ved fødslen, har øget risiko, hvor faren eskalerer, jo mere fødselsvægten falder. Spædbørn, der vejer mindre end 900 gram, står over for den største trussel fra denne sygdom. Kombinationen af for tidlig fødsel og lav fødselsvægt skaber en særligt sårbar situation for berørte babyer.^[1][2]

Modermælkserstatning er blevet identificeret som en primær risikofaktor for nekrotiserende enterokolitis. Babyer, der ikke får modermælk, især deres egen mors mælk, er mere tilbøjelige til at udvikle tilstanden. Modermælk indeholder beskyttende stoffer, der hjælper med at bekæmpe infektion og hjælper tarmceller med at modne korrekt. Det er også lettere for for tidligt fødte babyer at fordøje sammenlignet med modermælkserstatning. Typen af modermælkserstatning har også betydning, idet modermælkserstatning med høj osmotisk styrke specifikt er impliceret som en risikofaktor.^[2][3]

Vanskelige fødselsforhold eller lave iltniveauer ved fødslen øger sandsynligheden for at udvikle nekrotiserende enterokolitis. Når babyer oplever komplikationer under fødslen eller har reducerede iltniveauer, reagerer deres kroppe ved at omdirigere blodgennemstrømningen til hjernen og hjertet først. Denne beskyttende mekanisme reducerer blodgennemstrømningen til tarmsystemet, hvilket potentielt kan beskadige tarmvæv og sætte scenen for udvikling af nekrotiserende enterokolitis.^[3][7]

Babyer, der modtager fodring gennem en sonde i maven, står over for forhøjet risiko for nekrotiserende enterokolitis. Denne metode til fodring, kendt som enteral ernæring, er ofte nødvendig for for tidligt fødte babyer, der endnu ikke kan få mad normalt. Denne tilgang kan dog introducere bakterier eller stresse det umodne fordøjelsessystem på måder, der øger sårbarheden over for tarmskader.^[1]

Infektioner i tarmene kan gøre babyer mere modtagelige for nekrotiserende enterokolitis. Når tarmsystemet allerede bekæmper en infektion, kan den ekstra belastning på umodent væv bidrage til udviklingen af mere alvorlige komplikationer. Nogle beviser tyder på, at visse bakterier og vira, der lejlighedsvis findes hos babyer med nekrotiserende enterokolitis, kan spille en rolle, selvom sygdommen ikke spredes direkte fra en baby til en anden.^[3][6]

Blodtransfusioner, selvom de ofte er medicinske nødvendige, repræsenterer en anden risikofaktor for nekrotiserende enterokolitis hos for tidligt fødte spædbørn. Cirka én ud af tre for tidligt fødte babyer udvikler nekrotiserende enterokolitis inden for tre dage efter at have modtaget en blodtransfusion til behandling af anæmi, som er mangel på røde blodlegemer. Dette tidsmønster har ført til anerkendelse af en specifik type kaldet transfusionsassocieret nekrotiserende enterokolitis.^[1]

Fuldtidsbabyer, der udvikler nekrotiserende enterokolitis, har typisk specifikke underliggende tilstande, der øger deres risiko. Medfødte misdannelser såsom medfødte hjertetilstande eller gastroschisis, hvor tarmene dannes uden for kroppen, kan prædisponere fuldtidsspædbørn for denne sygdom. Disse tilstande kan påvirke blodgennemstrømningen eller tarmfunktionen på måder, der skaber sårbarhed over for nekrotiserende enterokolitis.^[1]

Genetiske faktorer kan også spille en rolle i at bestemme, hvilke babyer der udvikler nekrotiserende enterokolitis, selvom dette område kræver yderligere forskning. Nogle babyer kan have arvelige karakteristika, der gør deres tarmvæv mere sårbare over for skader, eller deres immunsystemer mindre i stand til at reagere passende på tarmbakterier.^[2]

Symptomer

Nekrotiserende enterokolitis udvikler sig typisk to til seks uger efter fødslen, selvom tidspunktet kan variere afhængigt af den specifikke type og underliggende årsager. Hos for tidligt fødte spædbørn opstår debuten normalt i løbet af de første flere uger af livet, hvor debutalderen er omvendt relateret til, hvor tidligt barnet blev født. For fuldtidsspædbørn, når tilstanden opstår, viser symptomerne sig typisk inden for en til tre dage efter fødslen, selvom debuten kan forekomme så sent som en måned efter fødslen.^[5][6]

Symptomerne på nekrotiserende enterokolitis kan være subtile i begyndelsen og er ofte uspecifikke, hvilket betyder, at de kunne indikere forskellige problemer snarere end at pege tydeligt på én tilstand. Dette gør det udfordrende for sundhedspersonale at identificere sygdommen tidligt. Forældre og medicinsk personale skal forblive opmærksomme på bekymrende ændringer i en nyfødt babys tilstand, især hos for tidligt fødte babyer.^[2]

Abdominale symptomer giver ofte de første tegn på, at noget er galt. Babyer kan udvikle oppustethed eller hævelse i maven, en tilstand kaldet abdominal distension. Maven kan blive synligt hævet og fremstå større end normalt. I nogle tilfælde kan synlige tarmslynger ses gennem bugvæggen. Maven kan føles øm ved berøring, hvilket forårsager ubehag hos barnet, når området undersøges.^[3][6]

Ændringer i bugvæggens udseende kan signalere alvorlig progression af sygdommen. Huden over maven kan vise rød, blå eller grå misfarvning. Denne farveændring indikerer, at tilstanden er fremskreden og kræver øjeblikkelig medicinsk behandling. Sådan misfarvning tyder på, at infektion eller vævsskade er blevet alvorlig.^[6][17]

Fodringsrelaterede problemer opstår ofte hos babyer med nekrotiserende enterokolitis. Spædbørn kan have problemer med at få mad eller fuldstændigt nægte at spise. Føde bevæger sig muligvis ikke korrekt gennem tarmene, som den burde. Nogle babyer oplever forsinket mavetømning, hvor føde forbliver i maven længere end forventet i stedet for at bevæge sig ind i tarmene. Dette kan føre til opkastning, som kan indeholde grønlig-farvet væske kaldet galde.^[3][5]

Ændringer i afføringen giver vigtige diagnostiske spor. Babyer kan udvikle forstoppelse eller diarré. Særligt bekymrende er blodige afføringer eller mørk afføring. Blod i afføringen, kaldet hematokezi, indikerer, at tarmvæv bliver beskadiget, og at der forekommer blødning. Dette symptom kræver øjeblikkelig medicinsk vurdering.^[3][6]

Reducerede tarmlyde eller ileus, hvilket betyder at tarmene er holdt op med at bevæge sig normalt, kan blive opdaget, når en læge lytter til babyens mave. Dette indikerer, at den normale fordøjelsesproces er blevet forstyrret. Tarmene bliver mindre aktive, og føde kan ikke bevæge sig igennem korrekt.^[5]

Systemiske symptomer påvirker babyens hele krop og indikerer, at tilstanden er blevet alvorlig. Babyer kan fremstå sløve eller mindre aktive end normalt. De kan virke usædvanligt søvnige eller svære at vække. Nogle spædbørn udvikler en lav eller ustabil kropstemperatur og har svært ved at opretholde normal varme. Babyens generelle energiniveau og reaktionsevne kan aftage mærkbart.^[3][6]

Vejrtrækningsproblemer kan udvikle sig, efterhånden som nekrotiserende enterokolitis skrider frem. Nogle babyer oplever apnø, hvilket betyder vejrtrækning, der stopper og starter med pauser. Disse vejrtrækningsafbrydelser kan være farlige og kræver tæt overvågning. Vejrtrækningsvanskelighederne opstår, fordi sygdommen påvirker babyens overordnede stabilitet og iltniveauer.^[3][6]

Ændringer i hjertefrekvensen kan signalere forværret tilstand. Babyer kan udvikle bradykardi, som er en langsom hjertefrekvens. Hjertet slår muligvis ikke hurtigt nok til at opretholde ordentlig blodcirkulation. Dette symptom, kombineret med andre tegn, indikerer, at babyens krop kæmper for at klare sygdommen.^[6][17]

Blodtryksproblemer kan forekomme i fremskredne stadier af nekrotiserende enterokolitis. Hypotension, eller lavt blodtryk, indikerer, at cirkulationen er kompromitteret. I alvorlige tilfælde kan babyer opleve nedsat perifer perfusion, hvilket betyder, at blod ikke når ekstremiteterne korrekt. Dette kan udvikle sig til cirkulatorisk kollaps og shock, hvis det ikke behandles hurtigt.^[5][6]

I fremskrene stadier kan babyer udvikle tegn på alvorlig infektion i hele kroppen. Sepsis, som er en livstruende reaktion på infektion, kan forekomme, når bakterier lækker fra den beskadigede tarm ind i blodbanen. Barnet kan vise tegn på alvorlig sygdom, der påvirker flere organsystemer. Nogle spædbørn udvikler en blødningsforstyrrelse kaldet forbrugskoagulopati, hvor blodet mister sin evne til at koagulere korrekt.^[2][5]

Forebyggelse

Forebyggelse af nekrotiserende enterokolitis forbliver en betydelig udfordring i neonatal pleje, men flere strategier har vist lovende resultater i at reducere risikoen for denne alvorlige tilstand. De mest effektive forebyggende foranstaltninger fokuserer på at adressere de underliggende risikofaktorer og støtte de umodne systemer hos for tidligt fødte spædbørn.^[14]

At undgå for tidlig fødsel repræsenterer den mest fundamentale forebyggelsesstrategi. Når graviditeter sikkert kan fortsætte til termin, undgår babyer sårbarheden forbundet med for tidlig fødsel. Medicinske interventioner, der forhindrer tidlig fødsel, når det er passende, giver den bedste beskyttelse mod nekrotiserende enterokolitis og mange andre komplikationer ved for tidlig fødsel. Det er dog ikke altid muligt at forhindre for tidlig fødsel, hvilket gør andre forebyggende strategier væsentlige.^[14]

Brugen af antenatale steroider tilbyder betydelige beskyttende fordele for babyer, der har risiko for for tidlig fødsel. Når mødre modtager steroidmedicin før de føder for tidligt, hjælper disse lægemidler babyens organer, herunder tarmene, med at modne hurtigere. Denne intervention har vist sig at reducere risikoen for nekrotiserende enterokolitis og andre komplikationer hos for tidligt fødte spædbørn. Antenatale steroider repræsenterer en af de mest effektive interventioner, der er tilgængelige til forebyggelse af komplikationer hos for tidligt fødte babyer.^[14]

Amning giver betydelig beskyttelse mod nekrotiserende enterokolitis. Babyer, der får modermælk, især deres egen mors mælk, har en betydeligt lavere risiko for at udvikle denne tilstand sammenlignet med spædbørn fodret med modermælkserstatning. Modermælk indeholder beskyttende antistoffer, gavnlige bakterier og vækstfaktorer, der hjælper den umodne tarm med at udvikle sig korrekt. Den indeholder også stoffer, der bekæmper infektion og reducerer betændelse. Den beskyttende effekt af modermælk er så stærk, at den repræsenterer en af de vigtigste forebyggende foranstaltninger, sundhedspersonale kan fremme.^[3][14]

Fodringspraksis på den neonatale intensivafdeling kan påvirke risikoen for nekrotiserende enterokolitis. Nogle beviser tyder på, at langsom forøgelse af fodringsmængder kan reducere risikoen hos ekstremt for tidligt fødte babyer. I stedet for hurtigt at øge mængden af mælk, der gives, tillader en mere gradvis tilgang den umodne tarm at tilpasse sig. Den optimale fodringsstrategi bliver dog fortsat studeret, da meget langsom fodringsforøgelse kan have andre ulemper.^[11]

Strenge infektionskontrolforanstaltninger på neonatale intensivafdelinger hjælper med at forhindre udbrud af nekrotiserende enterokolitis. Selvom det er sjældent, kan klynger af tilfælde opstå, når bakterier eller vira spredes blandt babyer på samme børnestue. Omhyggelig håndhygiejne, korrekt rengøring af udstyr og isolationsforanstaltninger, når infektioner identificeres, hjælper med at beskytte sårbare spædbørn. Disse foranstaltninger forhindrer ikke nekrotiserende enterokolitis i at sprede sig direkte mellem babyer, men de kan forhindre spredningen af infektiøse organismer, der kan udløse sygdommen.^[1][6]

Nøje overvågning af højrisikospædbørn muliggør tidlig opdagelse af bekymrende symptomer. Sundhedspersonale holder nøje øje med for tidligt fødte babyer for tegn på fodringsintolerans, abdominal distension eller andre tidlige advarselstegn. Når problemer identificeres hurtigt, kan interventioner begynde, før sygdommen skrider frem til mere alvorlige stadier. Denne årvågenhed kan ikke forhindre nekrotiserende enterokolitis, men kan forbedre resultaterne ved at muliggøre tidligere behandling.^[5]

At undgå unødvendig antibiotikaeksponering kan hjælpe med at opretholde sunde tarmbakterier hos for tidligt fødte spædbørn. Selvom antibiotika er essentielle, når infektioner opstår, kan overdreven eller upassende antibiotikabrug forstyrre de normale bakteriepopulationer i tarmen. Denne forstyrrelse kan øge sårbarheden over for nekrotiserende enterokolitis, selvom forskning på dette område fortsætter. Sundhedspersonale afvejer omhyggeligt behovet for infektionsbehandling mod risiciene ved overanvendelse af antibiotika.^[14]

Patofysiologi

Udviklingen af nekrotiserende enterokolitis involverer en kompleks række ændringer i tarmens struktur og funktion. At forstå, hvordan sygdommen skrider frem, hjælper med at forklare, hvorfor den forårsager så alvorlige problemer, og hvorfor behandlingen skal startes hurtigt.^[2]

Tarmvæggen består af flere lag væv, der normalt arbejder sammen for at fordøje føde, absorbere næringsstoffer og forhindre skadelige bakterier i at trænge ind i kroppen. Ved nekrotiserende enterokolitis bryder disse beskyttende barrierer sammen. Sygdommen begynder med betændelse i tarmvævet, især påvirker det slimlaget, der giver den første forsvarslinje mod bakterier og toksiner.^[3][7]

Reduceret blodgennemstrømning til tarmene spiller en kritisk rolle i sygdomsprocessen. Når iltbærende blod har svært ved at nå tarmvævene, som det almindeligvis forekommer hos for tidligt fødte babyer, begynder cellerne i tarmvæggen at lide. Uden tilstrækkelig ilt kan disse celler ikke fungere korrekt eller reparere skader. Vævet bliver svækket og mere sårbart over for skader. Denne iltmangel skaber et miljø, hvor selv normale bakterier kan forårsage betydelig skade.^[1][10]

Bakteriel invasion repræsenterer et nøgleskridt i progressionen af nekrotiserende enterokolitis. Bakterier, der normalt lever i tarmen eller introduceres gennem fodring, begynder at trænge ind i den svækkede tarmvæg. I en sund, moden tarm ville beskyttende mekanismer forhindre denne bakterielle invasion. De umodne og iltmangelsramte tarmvæv hos for tidligt fødte babyer kan dog ikke opsætte et effektivt forsvar. Bakterierne invaderer dybere lag af tarmvæggen og udløser intens betændelse.^[2][9]

Den inflammatoriske respons, selvom den er tænkt til at bekæmpe infektion, bidrager faktisk til yderligere vævsskade. Babyens immunsystem frigiver stoffer, der har til hensigt at dræbe bakterier og fremme heling. I den umodne tarm bliver denne inflammatoriske respons dog overdreven og skadelig. Betændelsen selv beskadiger tarmceller og får dem til at dø. Denne proces kaldes nekrose, hvilket er dér, sygdommen får sit navn fra.^[2][7]

Efterhånden som betændelse og bakteriel invasion skrider frem, begynder tarmvævet at dø og bryde ned. Dødt væv kan ikke fungere til at fordøje føde eller danne en barriere mod bakterier. Områder med nekrose kan strække sig gennem tarmvæggens fulde tykkelse. Når nok væv dør, kan der dannes et hul i tarmen, hvilket skaber en perforation. Dette repræsenterer en af de farligste komplikationer ved nekrotiserende enterokolitis.^[1][2]

Når perforation opstår, spilder tarmens indhold ind i bughulen. Bakterier, delvist fordøjet føde og affaldsmaterialer, der burde forblive indeholdt i tarmsystemet, lækker ind i peritoneum, som er rummet inde i maven. Dette skaber en alvorlig infektion kaldet peritonitis. Infektionen kan sprede sig hurtigt gennem bughulen og forårsage udbredt betændelse og skade på andre organer.^[2][9]

Bakterier fra den beskadigede tarm kan også trænge ind i blodbanen, hvilket fører til sepsis. Dette repræsenterer en livstruende tilstand, hvor infektion spreder sig i hele kroppen. Babyens hele system bliver påvirket med potentiel skade på flere organer. Blodtrykket falder, hjertet kæmper for at opretholde tilstrækkelig cirkulation, og vitale organer kan begynde at svigte. Denne systemiske infektion forklarer, hvorfor nekrotiserende enterokolitis hurtigt kan blive dødelig uden aggressiv behandling.^[2][5]

Gas produceret af bakterier, der akkumuleres i tarmvæggen, skaber et karakteristisk mønster, der er synligt på røntgenbilleder. Denne gas fremstår som bobler eller striber i tarmens væg, et fund kaldet pneumatosis intestinalis. I alvorlige tilfælde kan gas undslippe fra tarmen og rejse til store vener i leveren eller ind i selve bughulen. Disse røntgenfund hjælper læger med at diagnosticere nekrotiserende enterokolitis og vurdere dens sværhedsgrad.^[6][17]

Akkumuleringen af væske og gas i den beskadigede tarm forårsager abdominal distension. Tarmene bliver hævede og holder op med at bevæge sig normalt. Dette tab af normal tarmbevægelse, kaldet ileus, forhindrer føde i at rejse gennem fordøjelsessystemet. Det tilbageholdte indhold bidrager til yderligere hævelse og ubehag. Den udspilede mave lægger pres på diafragmaet, hvilket kan forstyrre vejrtrækningen og forværre vejrtrækningsproblemer.^[5]

Blodgennemstrømningen til det beskadigede tarmvæv bliver yderligere kompromitteret, efterhånden som sygdommen skrider frem. Blodkar i tarmvæggen kan blive beskadiget af betændelse, eller der kan dannes blodpropper i små kar. Dette skaber en ond cirkel, hvor reduceret blodgennemstrømning forårsager mere vævsskade, hvilket fører til mere betændelse og yderligere reduktioner i blodgennemstrømningen. At bryde denne cyklus kræver medicinsk intervention for at støtte cirkulationen og bekæmpe infektion.^[1]

De metaboliske konsekvenser af nekrotiserende enterokolitis påvirker babyens hele krop. Beskadigede tarme kan ikke absorbere næringsstoffer korrekt, så babyer bliver underernærede, selv hvis de fik tilstrækkelig fodring, før de blev syge. Kroppens reaktion på infektion og betændelse øger de metaboliske krav på samme tid, som næringsabsorptionen svigter. Væske forskyder sig fra blodbanen ind i bughulen og tarmvævene, hvilket potentielt forårsager farlige fald i blodtryk og cirkulationsproblemer.^[5]