Kearns-Sayre syndrom er en sjælden tilstand, der primært påvirker øjnene, hjertet og musklerne, forårsaget af ændringer i cellernes energiproducerende dele kaldet mitokondrier. De fleste personer med denne tilstand begynder at opleve symptomer, før de fylder tyve år, og selvom der ikke findes nogen kur, kan forskellige behandlinger hjælpe med at håndtere de udfordringer, der opstår.

Epidemiologi

Kearns-Sayre syndrom er ekstremt sjældent på verdensplan. Undersøgelser har estimeret, at cirka 1 til 3 personer ud af hver 100.000 individer lever med denne tilstand.^[1] Dette gør det til en af de usædvanlige mitokondrie-sygdomme, som læger støder på. Tilstanden blev første gang beskrevet i medicinsk litteratur i 1958 af to læger, Thomas P. Kearns og George Pomeroy Sayre, efter hvem syndromet er opkaldt.^[1]

En undersøgelse gennemført i Finland rapporterede en forekomst på 1,6 tilfælde per 100.000 mennesker i den finske befolkning.^[3] Fordi tilstanden er så sjælden, forbliver præcise forekomstdata fra andre lande og regioner begrænsede. Syndromet påvirker både mænd og kvinder lige meget, uden at nogen bestemt demografisk gruppe viser højere forekomstrater.^[1]

Det definerende kendetegn ved dette syndrom fra et epidemiologisk synspunkt er, at symptomer næsten altid viser sig, før en person fylder 20 år. Denne tidlige debut hjælper med at skelne Kearns-Sayre syndrom fra andre lignende tilstande, der måske påvirker øjnene og musklerne senere i livet.^[2]

Årsager

Kearns-Sayre syndrom udvikler sig på grund af problemer med mitokondrie-DNA, som er det genetiske materiale, der findes inde i mitokondrier. Mitokondrier er bittesmå strukturer til stede i næsten hver celle i din krop, ofte beskrevet som “energifabrikker”, fordi de producerer omkring 90% af den energi, der er nødvendig for, at din krop kan fungere og vokse.^[1] Disse strukturer bruger ilt til at omdanne næringsstoffer fra mad til energi, som cellerne kan bruge.

Den specifikke årsag til Kearns-Sayre syndrom er en stor deletion, eller et manglende stykke, af mitokondrie-DNA. Denne deletion kan variere fra 1.000 til 10.000 DNA-byggesten, hvor den mest almindelige deletion fjerner 4.977 byggesten og inkluderer tolv mitokondrie-gener.^[2] Cirka 90% af tilfældene involverer denne type storskala deletion af mitokondrie-DNA.^[3]

Det, der gør denne tilstand særligt usædvanlig, er, at forskere ikke forstår, hvorfor disse deletioner opstår. De genetiske ændringer sker typisk spontant, mens en baby udvikler sig under graviditeten, og opstår i kroppens celler efter undfangelsen.^[2] Denne type ændring kaldes en somatisk mutation, hvilket betyder, at den viser sig i visse celler, men ikke blev arvet fra nogen af forældrene.

Når mitokondrie-DNA har disse deletioner, mistes de gener, der er nødvendige for sund mitokondrie-funktion. Dette resulterer i problemer med oxidativ fosforylering, den proces hvorved mitokondrier producerer energi.^[2] Alle trin i denne energiproduktionsproces bliver påvirket, uanset hvilke specifikke gener der blev slettet. Resultatet er, at celler gennem hele kroppen ikke kan generere nok energi til at fungere ordentligt.

Fordi mitokondrier har deres eget DNA, der er adskilt fra DNA’et i cellens kerne, følger denne tilstand andre arvemønstre end mange andre genetiske lidelser. Mitokondrie-DNA arves kun gennem moderen, fordi ægceller bidrager med mitokondrier til en baby under udvikling, men sædceller gør ikke.^[2] Kearns-Sayre syndrom nedarves dog generelt ikke gennem familier og opstår typisk uden nogen familiehistorie med tilstanden.^[1] I sjældne tilfælde kan det arves gennem maternal arv.^[2]

Risikofaktorer

I modsætning til mange andre medicinske tilstande har Kearns-Sayre syndrom ikke traditionelle risikofaktorer relateret til livsstil, adfærd eller miljøpåvirkninger. De genetiske ændringer, der forårsager dette syndrom, opstår typisk tilfældigt under fosterets udvikling, uden nogen kendte udløsere eller forebyggelige årsager.^[1]

Den primære faktor forbundet med Kearns-Sayre syndrom er simpelthen den spontane forekomst af mitokondrie-DNA deletioner under graviditeten. Både mænd og kvinder kan udvikle tilstanden lige meget, og den ser ikke ud til at være mere almindelig i nogen bestemt etnisk eller racial gruppe.^[1]

I de sjældne tilfælde, hvor tilstanden kan arves, kunne det potentielt øge risikoen at have en mor med mitokondrie-DNA mutationer. Men fordi de fleste tilfælde opstår fra nye mutationer, der sker under udviklingen, er det usædvanligt at have en familiehistorie med Kearns-Sayre syndrom.^[2] Genetisk testning kan hjælpe familier med at forstå, om en mutation blev arvet eller opstod spontant.^[1]

Symptomer

Symptomerne på Kearns-Sayre syndrom begynder typisk før 20-års alderen og påvirker først øjnene. For en medicinsk diagnose af denne tilstand skal tre nøglefunktioner være til stede: debut før 20 år, progressiv ekstern oftalmoplegi (svaghed eller lammelse af øjenmusklerne), og pigmentær retinopati (unormale pigmentændringer i det lyssansende væv bagest i øjet).^[3]

De øjerelaterede symptomer er ofte de mest iøjnefaldende tidlige tegn. Personer med Kearns-Sayre syndrom udvikler hængende øjenlåg, en tilstand kaldet ptose, som gradvist forværres over tid. De oplever også progressiv vanskelighed med at bevæge øjnene, hvilket til sidst fører til fuldstændig ubevægelighed af øjenmusklerne.^[4] Den pigmentære retinopati forårsager et “salt-og-peber” udseende i nethinden og kan føre til vanskeligheder med at se, især i mørke omgivelser eller ved lav belysning. Over tid kan sygdommen forårsage synstab eller endda blindhed.^[1]

Ud over disse tre definerende træk skal personer med Kearns-Sayre syndrom have mindst ét af flere andre symptomer. Disse inkluderer hjerteproblemer, specifikt hjerteledsblokade, som påvirker de elektriske signaler, der kontrollerer hjerteslag.^[3] Denne hjertetilstand er særligt alvorlig og kræver tæt overvågning. Andre kvalificerende symptomer inkluderer unormalt høje niveauer af protein i cerebrospinalvæsken (væsken, der omgiver og beskytter hjernen og rygmarven), eller cerebellær ataksi, som forårsager problemer med koordination og balance.^[2]

Mange andre symptomer kan udvikle sig, efterhånden som tilstanden skrider frem. Muskelsvaghed er almindelig og påvirker ikke kun øjnene, men også lemmer og andre dele af kroppen. Denne skeletmuskelsvaghed er typisk mild, men kan påvirke daglige aktiviteter.^[4] Personer med syndromet har ofte lille kropshøjde, hvilket betyder, at de er kortere end gennemsnittet for deres alder og køn.^[3]

Høretab er et andet hyppigt symptom, hvor bilateral sensorineural høretab påvirker næsten alle, der overlever ind i deres fjerde årti. Høreapparater kan muligvis ikke fuldt ud korrigere denne type høretab.^[6] Kognitive problemer kan udvikle sig, herunder svækkede tænkeevner, hukommelsesvanskeligheder og i nogle tilfælde demens, som er et fald i mental funktion.^[4]

Forskellige hormonelle og metaboliske problemer, kaldet endokrine abnormiteter, forekommer hyppigt hos personer med Kearns-Sayre syndrom. Disse kan omfatte diabetes mellitus, problemer med biskjoldbruskkirtlen, væksthormonmangel og Addisons sygdom.^[6] Nogle individer udvikler nyreproblemer, herunder renal tubulær acidose, som i sjældne tilfælde kan udvikle sig til nyresvigt i slutstadiet, der kræver dialyse eller transplantation.^[6] Krampeanfald kan forekomme, men er relativt sjældne.^[4]

Forebyggelse

Fordi Kearns-Sayre syndrom skyldes spontane genetiske ændringer, der opstår under fosterets udvikling, er der ingen kendte metoder til at forebygge, at tilstanden udvikler sig. De mitokondrie-DNA deletioner, der forårsager syndromet, sker tilfældigt, og forskere har ikke identificeret nogen miljøfaktorer, adfærd eller livsstilsvalg, der øger eller mindsker sandsynligheden for, at disse genetiske ændringer opstår.^[1]

For familier, der har et barn med Kearns-Sayre syndrom, kan genetisk rådgivning være værdifuld for at forstå tilstanden og diskutere familieplanlægning. Da de fleste tilfælde opstår fra nye mutationer snarere end at blive arvet, er risikoen for at få endnu et barn med samme tilstand generelt lav.^[1] Men i de sjældne tilfælde, hvor tilstanden involverer arvede mitokondrie-DNA mutationer, kan en genetisk rådgiver hjælpe familier med at forstå deres specifikke situation og eventuelle potentielle risici for fremtidige graviditeter.

Selvom syndromet i sig selv ikke kan forebygges, kan tidlig opdagelse og håndtering af komplikationer hjælpe med at forebygge alvorlige udfald. Regelmæssig medicinsk overvågning, især af hjertefunktionen gennem elektrokardiogrammer, er afgørende for at identificere hjerteproblemer, før de bliver livstruende.^[4] Denne type årvågen medicinsk pleje repræsenterer den mest effektive tilgang til at forebygge alvorlige komplikationer snarere end at forebygge selve tilstanden.

Patofysiologi

Patofysiologien ved Kearns-Sayre syndrom involverer forståelse af, hvordan beskadigede mitokondrier fører til de forskellige symptomer, som patienterne oplever. På cellulært niveau, når mitokondrie-DNA har store deletioner, mangler de gener, der er nødvendige for at producere proteiner involveret i energiproduktion. Dette forstyrrer den normale proces med oxidativ fosforylering, som er måden, hvorpå celler omdanner næringsstoffer og ilt til brugbar energi.^[2]

Når mitokondrier ikke kan fungere ordentligt, modtager cellerne ikke tilstrækkelig energi til at udføre deres normale funktioner. Dette energiunderskud påvirker hele kroppen, men det påvirker især organer og væv, der kræver store mængder energi for at fungere. Muskler og nerveceller er særligt sårbare, fordi de er stærkt afhængige af mitokondrie-energiproduktion.^[1] Dette forklarer, hvorfor øjnene, som indeholder muskler, der skal arbejde konstant og præcist, ofte er de første og mest alvorligt påvirkede dele af kroppen.

I muskelvæv kan de unormale mitokondrier ses under mikroskop ved hjælp af særlige farvningsteknikker. Når muskelceller fra personer med Kearns-Sayre syndrom farves og undersøges, viser de det, der kaldes “ragged red fibers” (laser, røde fibre). Dette er muskelceller, der indeholder et overskud af unormale mitokondrier, hvilket giver dem et karakteristisk laser, rødligt udseende under mikroskopet.^[2] Denne opdagelse er almindelig ved mitokondrie-sygdomme og hjælper med at bekræfte diagnosen.

Øjenproblemerne ved Kearns-Sayre syndrom har en specifik patofysiologi. Undersøgelse af øjenvæv efter døden har afsløret, at nethindens pigmentepitel (et lag af celler, der understøtter nethinden) og den ydre nethinde viser betydelig forringelse. Unormalt pigment vises gennem alle lag af den sensoriske nethinde, mest alvorligt mod bagsiden af øjet. Interessant nok har stav- og koglecellerne i den perifere nethinde tendens til at være bevaret.^[3] Dette skademønster har fået forskere til at tro, at det primære problem i Kearns-Sayre retinopati stammer fra nethindens pigmentepitel, som derefter forårsager sekundær skade på de fotoreceptorceller, der er ansvarlige for synet.

Forskere har foreslået, at væv som øjnene er særligt modtagelige for mitokondrie-dysfunktion, fordi de er så stærkt afhængige af mitokondrier for energi. Det konstante arbejde, der kræves til øjenbevægelser og visuel behandling, kræver enorme mængder cellulær energi, hvilket gør disse væv særligt sårbare, når energiproduktionen er svækket.^[2]

I hjernen afslører obduktion af patienter med Kearns-Sayre syndrom sommetider alvorligt tab af myelin, det fedtholdige stof, der isolerer nervefibre og gør det muligt for dem at transmittere elektriske signaler effektivt. Denne demyelinering påvirker hjernens hvide substans.^[3] Forskere forstår endnu ikke fuldt ud, hvorfor dette tab af myelin forekommer ved Kearns-Sayre syndrom, men det bidrager sandsynligvis til de kognitive og neurologiske symptomer, som nogle patienter oplever.

Hjerteproblemerne ved Kearns-Sayre syndrom involverer forstyrrelse af hjertets elektriske ledningssystem. Hjertet er afhængigt af præcist timede elektriske signaler for at koordinere sin pumpefunktion. Når mitokondriene i hjertevæv ikke kan producere tilstrækkelig energi, kan de celler, der er ansvarlige for at generere og transmittere disse elektriske signaler, muligvis ikke fungere ordentligt. Dette kan føre til forskellige former for hjerteblokade, hvor elektriske signaler forsinkes eller blokeres helt, hvilket forårsager unormale hjerterytmer, der kan være livstruende.^[6]

Gennem hele kroppen afspejler de flere organsystemer, der påvirkes af Kearns-Sayre syndrom, den udbredte fordeling af mitokondrier og det universelle behov for cellulær energi. Sværhedsgraden af symptomer i et bestemt organsystem er sandsynligvis relateret til både andelen af mitokondrier, der bærer DNA-deletionen i det væv, og de specifikke energibehov for det væv. Dette forklarer, hvorfor tilstanden påvirker flere kropssystemer, og hvorfor symptomer kan variere betydeligt mellem individer.^[1]