X-bundet lymfoproliferativt syndrom er en sjælden genetisk lidelse, der primært rammer drenge og får deres immunsystem til at reagere farligt på en almindelig virus, som de fleste mennesker møder uden alvorlige problemer.

Epidemiologi

X-bundet lymfoproliferativt syndrom, også kendt som Duncan syndrom, er en ekstremt sjælden tilstand, der påvirker immunsystemet. Sygdommen forekommer næsten udelukkende hos mænd på grund af den måde, generne nedarves på. Ifølge tilgængelige data forekommer XLP1, den mest almindelige form af tilstanden, hos omkring én ud af hver million mænd på verdensplan. Den anden type, XLP2, er endnu mere usædvanlig og rammer cirka én ud af hver fem millioner mænd.^[1][4]

Tilstanden har et specifikt demografisk mønster relateret til dens genetiske natur. Fordi sygdommen er X-bundet, viser den sig primært hos mænd, som kun har ét X-kromosom. Kvinder har to X-kromosomer, så for at de kan udvikle XLP, skal de have ændringer på begge deres X-kromosomer, hvilket er ekstremt sjældent. De fleste kvinder med den genetiske ændring er bærere, der ikke selv har sygdommen, men kan videregive den til deres mandlige børn.^[4]

Der er et stigende antal rapporter om berørte kvinder med ugunstig X-kromosom-inaktivering, der favoriserer det X-kromosom med den genetiske ændring. Disse kvinder kan udvikle symptomer, herunder hemofagocytisk lymfohistiocytose (en alvorlig immunreaktion), inflammatorisk tarmsygdom og hudsygdomme.^[3]

Årsager

X-bundet lymfoproliferativt syndrom forårsages af mutationer i specifikke gener, der er placeret på X-kromosomet. Der findes to typer af XLP, hver forårsaget af ændringer i forskellige gener. XLP1 forårsages af mutationer i SH2D1A-genet, mens XLP2, også kaldet XIAP-mangel, forårsages af mutationer i XIAP-genet.^[1][4]

SH2D1A-genet giver instruktioner til at lave et protein kaldet signalerende lymfocytaktiveringsmolekyle-associeret protein, eller SAP. Dette protein spiller en vital rolle i funktionen af lymfocytter (hvide blodlegemer), der ødelægger andre celler og er nødvendigt for udviklingen af specialiserede T-celler kaldet naturlige dræberceller. SAP-proteinet hjælper også med at kontrollere immunreaktioner ved at udløse selvdestruktion af visse lymfocytter, når de ikke længere er nødvendige.^[1]

Når SH2D1A-genet er muteret, svækker nogle mutationer SAP-funktionen, mens andre resulterer i et unormalt kort protein, der er ustabilt eller ikke-funktionelt. I nogle tilfælde produceres der slet ingen SAP. Uden funktionel SAP forstyrres den korrekte signalering i immunsystemet, og kroppen kan være ude af stand til at kontrollere sin immunreaktion på visse infektioner, især Epstein-Barr-virus.^[1]

XIAP-genet giver instruktioner til at lave et protein, der hjælper med at beskytte celler mod at gennemgå selvdestruktion som reaktion på visse signaler. Mutationer i XIAP-genet kan føre til fravær af XIAP-protein eller mindske den mængde, der produceres. Det forbliver dog uklart præcis, hvordan mangel på XIAP-protein resulterer i tegn og symptomer på XLP, eller hvorfor træk ved denne sygdom adskiller sig mellem de to typer.^[1]

I mange tilfælde er XLP en arvelig tilstand, hvilket betyder, at den nedarves i familier på samme måde, som fysiske karakteristika som øjenfarve videregives fra forælder til barn. Men nogle gange kan mutationer opstå spontant ved en tilfældighed og er ikke arvet fra forældrene.^[7]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for X-bundet lymfoproliferativt syndrom er at være mand med en familiehistorie med tilstanden. Fordi XLP forårsages af mutationer på X-kromosomet og følger et X-bundet recessivt arvemønster, er mænd i meget højere risiko end kvinder. Mænd har kun ét X-kromosom, så en mutation på det kromosom vil forårsage sygdommen. En mand, der arver et X-kromosom, der bærer en mutation, har ikke et andet X-kromosom til at kompensere, hvilket gør ham sårbar over for denne X-bundne lidelse.^[7]

At have en mor, der er bærer af den genetiske mutation, øger risikoen betydeligt. En kvindelig bærer har ét normalt X-kromosom og ét X-kromosom med mutationen. Selvom hun typisk ikke viser symptomer selv, har hvert af hendes mandlige børn en 50 procents chance for at arve det muterede X-kromosom og udvikle sygdommen.^[4]

Eksponering for Epstein-Barr-virus repræsenterer en kritisk udløser for sygdomsmanifestation hos individer med XLP. De fleste mennesker med sygdommen har det godt, indtil de udsættes for EBV. Virussen er ekstremt almindelig og inficerer til sidst de fleste mennesker og forårsager ofte infektiøs mononukleose, almindeligt kendt som kyssesyge. Men for individer med XLP kan EBV-eksponering udløse livstruende komplikationer. Dette gør infektion med EBV til en stor risikofaktor for at udvikle alvorlige symptomer hos en person med den underliggende genetiske tilstand.^[5][13]

Symptomer

Børn med X-bundet lymfoproliferativt syndrom er normalt asymptomatiske, indtil de udvikler en Epstein-Barr-virusinfektion. Sygdommen er normalt stille før denne viruseksponering, hvilket gør den svær at diagnosticere uden familiehistorie eller genetisk testning. Symptomer begynder typisk at vise sig mellem 6 måneder og 10 års alderen, selvom timingen og sværhedsgraden kan variere betydeligt fra person til person.^[4][5]

Mere end halvdelen af individer med XLP oplever en overdrevet immunreaktion på Epstein-Barr-virus. Mens EBV normalt forårsager infektiøs mononukleose med symptomer som ondt i halsen, feber og hævede lymfeknuder hos mennesker med normale immunsystemer, kan børn med XLP udvikle potentielt livstruende komplikationer. Den mest almindelige præsentation er hemofagocytisk lymfohistiocytose eller alvorlig mononukleose, som repræsenterer en upassende og farlig immunreaktion.^[1][3]

Hemofagocytisk lymfohistiocytose er karakteriseret som en akut sygdom med langvarig og høj feber, unormalt lave niveauer af blodceller, der påvirker flere cellelinjer, og forstørrelse af lever og milt, som kan være alvorlig. Under HLH producerer immunsystemet unormalt store mængder af T-celler, B-celler og andre immunceller kaldet makrofager. Denne spredning forårsager feber, ødelægger blodproducerende celler i knoglemarven og beskadiger leveren. Milten, hjertet, nyrerne og andre organer og væv kan også blive påvirket. Yderligere symptomer kan omfatte hududslæt, gulsot (gulning af øjne og hud) og blodmangel.^[1][4]

Omkring en tredjedel af personer med XLP oplever dysgammaglobulinæmi, hvilket betyder, at de har unormale niveauer af antistoffer. Antistoffer er proteiner, der binder sig til fremmede partikler og mikrober og markerer dem til destruktion. Individer med dysgammaglobulinæmi er tilbøjelige til tilbagevendende infektioner, især luftvejsinfektioner. Hvis det ikke behandles, kan dette føre til bronkiektasi og tilbagevendende luftvejsproblemer, der kan resultere i død.^[1][3]

Kræft i immunsystemceller, specifikt lymfomer, forekommer hos omkring en tredjedel af mennesker med XLP1. Disse lymfoproliferative sygdomme udvikler sig ofte i barndommen, normalt efter EBV-eksponering. Udviklingen af lymfomer kan forekomme, når defekte lymfocytter ikke korrekt ødelægges af kroppens normale celledødsmekanismer.^[1][3]

Mænd med XLP2 er mere tilbøjelige til at opleve visse distinkte symptomer sammenlignet med dem med XLP1. De er mere tilbøjelige til at have HLH uden EBV-infektion og kan opleve tilbagevendende episoder af HLH, hvilket ikke typisk ses hos dem med XLP1. Splenomegali, eller en forstørret milt, er almindelig. Gastrointestinal sygdom er også mere hyppig ved XLP2, herunder enterokolitis (betændelse i fordøjelseskanalen) og perirektal abscesser eller fistler (unormale forbindelser nær endetarmen). Sjældent er individer med XLP2 og inflammatorisk tarmsygdom blevet rapporteret at udvikle inflammatorisk leversygdom, som kan udvikle sig til fatal leversvigt.^[3]

Sjældnere symptomer, der kan forekomme hos dem med XLP1, omfatter aplastisk anæmi (knoglemarven stopper med at producere nok nye blodceller), vaskulitis (betændelse i blodkar) og lymfoid granulomatose. Nogle patienter kan også opleve tilbagevendende feber og lave blodtal.^[3][4]

Uden behandling er prognosen meget dårlig. Døden skyldes normalt hemofagocytisk lymfohistiocytose, hvor de fleste patienter kun overlever ind i barndommen. Cirka 75 procent af patienterne dør inden 10 års alderen, og alle dør inden 40 års alderen, medmindre de modtager hæmatopoietisk stamcelletransplantation.^[5]

Forebyggelse

Fordi X-bundet lymfoproliferativt syndrom er en genetisk lidelse forårsaget af mutationer i specifikke gener, er der ingen måde at forhindre selve tilstanden i at opstå hos nogen, der har arvet den genetiske mutation. Der er dog vigtige skridt, der kan tages for at forhindre alvorlige komplikationer og forbedre resultaterne for dem med tilstanden eller i risiko for den.

Tidlig genetisk screening og diagnose er de vigtigste forebyggende foranstaltninger. Når et tilfælde eller en bærer identificeres i en familie, skal der foretages genetisk testning hos slægtninge. Prænatal screening anbefales stærkt til mennesker, hvis en mutation, der forårsager XLP, er blevet identificeret i deres familie. Dette giver familier mulighed for at vide, om et barn har tilstanden, før symptomerne udvikler sig, hvilket muliggør tidlig intervention.^[5]

For drenge diagnosticeret med XLP, før de udsættes for Epstein-Barr-virus, bliver forebyggelse af EBV-infektion en prioritet. Selvom der ikke er nogen vaccine mod EBV, kan undgåelse af eksponering for virussen, når det er muligt, hjælpe med at forsinke begyndelsen af alvorlige symptomer. Men fordi EBV er så almindelig og til sidst inficerer de fleste mennesker, er fuldstændig undgåelse ekstremt vanskelig i praksis.

Tidlig screening af spædbørn i familier, der har haft børn med XLP, er kritisk vigtig, så de kan modtage helbredende behandling, specifikt hæmatopoietisk stamcelletransplantation, før de pådrage sig en EBV-infektion. Transplantation er mest effektiv, når den udføres før Epstein-Barr-virusinfektion eller andre lidelser bliver irreversible. Denne tidlige intervention kan forhindre de livstruende komplikationer forbundet med EBV-eksponering hos individer med XLP.^[5]

For patienter, der er blevet diagnosticeret med XLP, men endnu ikke har modtaget en transplantation, kan visse mediciner hjælpe med at forhindre alvorlig EBV-infektion. Rituximab, en medicin, der retter sig mod visse immunceller, kan hjælpe med at forhindre alvorlig EBV-infektion før transplantation. Dette giver en beskyttende bro, indtil definitiv behandling kan udføres.^[5]

Hos overlevende af initial EBV-infektion, der har XLP, er løbende overvågning afgørende for at forebygge komplikationer eller opdage dem tidligt. Laboratorie- og billeddiagnostiske tests udføres typisk årligt for at kontrollere for lymfom og anæmi. Regelmæssig opfølgning giver sundhedspersonale mulighed for at identificere og behandle problemer, før de bliver livstruende.^[5]

Patofysiologi

Den underliggende mekanisme af X-bundet lymfoproliferativt syndrom involverer fundamentale forstyrrelser i, hvordan immunsystemet fungerer, især i den måde, visse immunceller reagerer på infektioner og regulerer sig selv. Forståelse af disse ændringer hjælper med at forklare, hvorfor patienter med XLP reagerer så anderledes på Epstein-Barr-virus sammenlignet med individer med normale immunsystemer.

Hos individer med XLP1 skaber fraværet eller dysfunktionen af SAP-proteinet flere problemer i immunsystemets regulering. SAP-proteinet er normalt involveret i funktionen af cytotoksiske lymfocytter, som er immunceller, der ødelægger andre celler, og er nødvendigt for udviklingen af naturlige dræberceller. Uden funktionel SAP formerer lymfocytter sig ukontrolleret som reaktion på Epstein-Barr-virusinfektion, og naturlige dræberceller fungerer ikke ordentligt.^[5]

Normalt, efter initial EBV-infektion, forbliver virussen i visse immunsystemceller kaldet B-celler. Men virussen holdes generelt inaktiv, fordi den kontrolleres af andre lymfocytter kaldet T-celler, der specifikt retter sig mod EBV-inficerede B-celler. Hos mennesker med XLP fejler denne normale kontrolmekanisme. Den forstyrrede signalering i immunsystemet forhindrer kroppen i at kontrollere immunreaktionen på EBV-infektion korrekt.^[1]

Når en person med XLP møder EBV, reagerer kroppen i stedet for at montere en kontrolleret immunreaktion ved at producere unormalt store mængder af T-celler, B-celler og andre lymfocytter kaldet makrofager. Denne ukontrollerede spredning af immunceller fører til hemofagocytisk lymfohistiocytose, hvor disse overaktive immunceller begynder at angribe kroppens egne væv og bloddannende celler.^[1]

Mekanismen bag HLH involverer cytotoksiske T-celler, der reagerer på EBV-inficerede B-celler eller andre vævsceller. Disse T-celler, der er beregnet til at eliminere inficerede celler, forårsager i stedet udbredt vævsskade. De ødelægger blodproducerende celler i knoglemarven, hvilket fører til lave niveauer af flere typer blodceller. De beskadiger leveren, hvilket potentielt forårsager leversvigt. Den overdrevne aktivitet af disse immunceller skaber feberen, organforstørrelsen og multiorgandysfunktionen karakteristisk for HLH.^[5]

SAP-proteinet spiller også en rolle i at udløse apoptose, eller programmeret celledød, af cytotoksiske lymfocytter, når de ikke længere er nødvendige. Uden denne normale selvdestruktionsmekanisme akkumuleres defekte lymfocytter og kan udvikle sig til lymfomer. Dette forklarer, hvorfor omkring en tredjedel af mennesker med XLP1 udvikler kræft i immunsystemceller.^[1]

Ved XLP2 involverer mekanismen XIAP-proteinet, som normalt hjælper med at beskytte celler mod at gennemgå apoptose som reaktion på visse signaler. XIAP-genet koder for X-bundet hæmmer af apoptose-protein. Når dette protein er fraværende eller reduceret på grund af genetiske mutationer, kan celler ikke korrekt regulere deres overlevelse og dødsforløb. Selvom den nøjagtige mekanisme, hvorved XIAP-mangel forårsager XLP-symptomer forbliver uklar, er det kendt, at XLP type 2 prædisponerer individer til hemofagocytisk lymfohistiocytose, især uden udløseren af EBV-infektion.^[1][5]

Dysgammaglobulinæmien set ved XLP skyldes forstyrrelser i B-cellefunktion og antistofproduktion. Den ændrede immunsignalering påvirker ikke kun cellulær immunitet, men også det humorale immunsystem, der er ansvarligt for at producere antistoffer. Dette fører til varierende grader af immundysfunktion, hvilket gør patienter modtagelige for tilbagevendende infektioner med bakterier og andre patogener ud over blot EBV.^[3]

Ved XLP2 synes de gastrointestinale manifestationer relateret til ukorrekt regulering af betændelse i fordøjelseskanalen. Fraværet af XIAP påvirker, hvordan immunceller i tarmen reagerer på normale tarmbakterier og andre stimuli, hvilket fører til kronisk betændelse, der manifesterer sig som enterokolitis, perirektal abscesser, fistler og nogle gange inflammatorisk leversygdom.^[3]