Ovariel granulosacelletumorer er sjældne æggestokkræftformer, der producerer hormoner og kan forårsage usædvanlige symptomer som uregelmæssig blødning eller tidlig pubertet hos unge piger. De fleste patienter diagnosticeres tidligt og har bedre udsigter end dem med mere almindelige typer af æggestokkræft, selvom disse tumorer kræver livslang overvågning på grund af deres tendens til at vende tilbage år efter behandling.

Epidemiologi

Ovariel granulosacelletumorer udgør en lille andel af alle æggestokkræftformer og tegner sig for cirka 5% af primære ovariesvulster og omkring 70% af alle kønsstreng-stromal tumorer i æggestokken^[1][2]. Disse tumorer betragtes som sjældne, med anslået 100 kvinder diagnosticeret årligt i Australien, omkring 3.000 tilfælde om året i USA og cirka 4.000 tilfælde i Europa^[15]. Det faktum at denne tilstand er så sjælden betyder, at mange sundhedspersonaler har begrænset erfaring med at behandle den, hvilket kan gøre diagnose og håndtering mere udfordrende for patienter.

Sygdommen kan opstå i enhver alder, men der er tydelige mønstre baseret på tumortypen. Gennemsnitsalderen ved diagnose er omkring 50 år, hvor de fleste tilfælde forekommer hos kvinder i overgangsalderen eller efter overgangsalderen^[1][9]. Faktisk er topalderen, hvor disse tumorer opstår, mellem 50 og 55 år, selvom patienter så unge som 17 år og så gamle som 71 år er blevet diagnosticeret^[3][9]. Der findes to forskellige typer granulosacelletumorer: voksentype og juvenil type. Voksentype granulosacelletumorer er langt mest almindelige og udgør omkring 95% af alle granulosacelletumor-diagnoser^[1][2]. Juvenile granulosacelletumorer, som kun udgør cirka 5% af tilfældene, forekommer typisk hos piger, der endnu ikke har nået puberteten, eller hos unge kvinder under 30 år^[1][2].

En af de bemærkelsesværdige karakteristika ved ovariel granulosacelletumorer er, at de fleste patienter diagnosticeres på et tidligt stadium. Mellem 78% og 91% af patienterne diagnosticeres, når kræften stadig er begrænset til æggestokken, klassificeret som stadium I sygdom^[6][9]. Denne tidlige opdagelse skyldes i høj grad disse tumorers hormonproducerende natur, som forårsager mærkbare symptomer, der får patienter til at søge lægehjælp tidligere, end de måske ville gøre ved andre typer æggestokkræft. Den tidlige diagnose bidrager væsentligt til den generelt gunstige prognose for patienter med denne tilstand.

Årsager

De nøjagtige årsager til ovariel granulosacelletumorer er ikke helt forstået af medicinske eksperter. Dog har forskere identificeret vigtige genetiske ændringer, der synes at spille en central rolle i udviklingen af disse tumorer. Disse tumorer opstår fra voksende normale præovulatoriske granulosaceller, som er celler, der normalt findes i æggestokken og producerer kønshormonerne og peptider, der er nødvendige for forplantningsprocessen^[2][6].

Den mest betydningsfulde genetiske opdagelse i forståelsen af disse tumorer kom i 2009, da forskere identificerede, at cirka 97% af voksentype granulosacelletumorer indeholder en identisk mutation i FOXL2-genet^[3][6]. Denne specifikke mutation, kendt som c.402C>G, fører til en aminosyreændring i det resulterende protein. FOXL2-genet fungerer normalt ved at hjælpe granulosaceller med at udvikle sig normalt, så når denne mutation opstår, forstyrrer den den normale celleudviklingsproces^[1]. Denne mutation er, hvad forskere kalder en somatisk mutation, hvilket betyder, at den opstår i kroppens celler i løbet af en persons levetid snarere end at blive arvet fra forældre, og den bliver derfor normalt ikke videregivet til efterkommere^[3].

For juvenile granulosacelletumorer er det genetiske landskab noget anderledes. Nyere undersøgelser har vist, at mere end 60% af juvenile granulosacelletumorer, der opstår hos piger under 15 år, har duplikationer i en specifik del af AKT1-enzymet^[3]. Tumorer uden disse duplikationer bar punktmutationer, der påvirkede stærkt konserverede dele af genet. Disse genetiske ændringer fører til stærk aktivering af AKT1-vejen, som synes at drive udviklingen af juveniltype tumorer gennem en anden mekanisme end voksentype tumorer.

Risikofaktorer

I modsætning til mange andre kræftformer har ovariel granulosacelletumorer ikke veletablerede livsstils- eller miljømæssige risikofaktorer, der øger en persons sandsynlighed for at udvikle sygdommen. Fordi tilstanden er så sjælden og synes at være drevet primært af spontane genetiske mutationer, der opstår i celler, har forskere ikke identificeret specifikke adfærdsmønstre, eksponeringer eller vaner, der væsentligt øger risikoen. De genetiske mutationer forbundet med disse tumorer, særligt FOXL2-mutationen i voksentype tilfælde, er somatiske mutationer, der opstår tilfældigt i løbet af en persons levetid snarere end at blive arvet eller forårsaget af eksterne faktorer.

Alder synes at være en demografisk faktor, da voksentype granulosacelletumorer oftest forekommer hos kvinder i overgangsalderen eller efter overgangsalderen, typisk mellem 50 og 55 år. Dette er dog mere en observation om, hvornår disse tumorer har tendens til at dukke op, snarere end en modificerbar risikofaktor. For juveniltype tumorer er lav alder i sig selv et definerende kendetegn, hvor de fleste tilfælde opstår før puberteten eller hos unge kvinder under 30.

Der er begrænset dokumentation for sammenhæng mellem granulosacelletumorer og familiehistorie eller arvelige kræftsyndromer. De involverede mutationer er typisk ikke arvelige, hvilket betyder, at det at have et familiemedlem med tilstanden ikke øger ens risiko væsentligt. Dette adskiller granulosacelletumorer fra nogle andre typer æggestokkræft, såsom høj-grads serøs ovariekræft, som kan være forbundet med arvelige genetiske mutationer som BRCA1 og BRCA2.

Symptomer

Symptomerne på ovariel granulosacelletumorer er ofte karakteristiske, fordi disse tumorer producerer hormoner, særligt østrogen, som er et af de kvindelige kønshormonerne. De høje østrogenniveauer forårsaget af disse tumorer fører til symptomer, der varierer afhængigt af patientens alder og reproduktive status. Disse hormonrelaterede symptomer er faktisk gavnlige i en forstand, da de har tendens til at alarmere patienter og læger om et problem tidligere, end det måske ville ske med andre typer ovariesvulster, der ikke producerer mærkbare symptomer, før de er blevet ganske store.

Hos voksne kvinder er det mest almindelige symptom unormal blødning. Kvinder, der stadig menstruerer, kan opleve uregelmæssige menstruationscyklusser, usædvanligt kraftig menstruation eller fuldstændig udeblivelse af menstruation^[1][5]. For postmenopausale kvinder, som ikke har haft menstruation i måneder eller år, er vaginal blødning, der opstår efter overgangsalderen, et væsentligt advarselstegn, der altid bør evalueres af en sundhedsperson^[1][5]. Denne postmenopausal blødning opstår, fordi det overskydende østrogen produceret af tumoren stimulerer livmoderens slimhinde til at vokse og falde af, selvom kvinden ikke længere har ægløsning.

Mange patienter bemærker også fysiske forandringer i deres underliv. En forøgelse af underlivets størrelse, ofte beskrevet som en hævet mave eller oppustethed, er almindelig, efterhånden som tumoren vokser^[1][5]. Nogle patienter kan måske føle en knude eller masse i deres underliv eller bækken. Underlivssmerter er et andet symptom, selvom det typisk kun opstår, når tumoren bliver meget stor, eller hvis den brister, hvilket er når tumoren springer åben^[1][9]. Andre relaterede symptomer kan omfatte forstoppelse og hyppigere vandladning end normalt, hvilket sker, når den voksende tumor trykker mod nærliggende organer som tarmen og blæren^[5].

Virkningerne af højt østrogen kan strække sig ud over reproduktionssystemet. Nogle kvinder oplever ømme eller sårende bryster på grund af hormonstimuleringen^[1]. Hos unge piger, der endnu ikke har nået puberteten, kan en granulosacelletumor forårsage tidlig pubertet, hvilket betyder udvikling af bryster, kønsbehåring og andre voksne karakteristika i en upassende ung alder på grund af det overskydende østrogen produceret af tumoren^[1].

Forebyggelse

Da ovariel granulosacelletumorer synes at udvikle sig primært på grund af spontane genetiske mutationer, der opstår tilfældigt i celler, findes der ingen kendte forebyggelsesstrategier, der kan reducere risikoen for at udvikle denne tilstand. I modsætning til visse kræftformer, der kan forebygges gennem livsstilsændringer såsom at undgå tobak, opretholde en sund vægt eller begrænse alkoholforbrug, har granulosacelletumorer ikke etablerede livsstilsrelaterede risikofaktorer, der kan modificeres.

Der findes ingen screeningsprogrammer specifikt designet til at opdage granulosacelletumorer hos kvinder uden symptomer. Standard æggestokkræft-screeningsmetoder, såsom transvaginal ultralyd eller blodprøver for CA125-tumormarkør, anbefales ikke rutinemæssigt for kvinder med gennemsnitlig risiko, fordi de ikke har vist sig at reducere dødelighed fra æggestokkræft generelt. For granulosacelletumorer specifikt er der ingen dokumentation for, at rutinemæssig screening ville være gavnlig eller omkostningseffektiv i betragtning af tilstandens sjældenhed.

Det vigtigste aspekt af tidlig opdagelse er opmærksomhed på symptomer. Kvinder bør opfordres til at kontakte deres sundhedsperson hurtigt, hvis de oplever advarselstegn såsom postmenopausal blødning, vedvarende underlivsoppustethed eller -smerte, uregelmæssig menstruation eller nogen af de andre symptomer forbundet med disse tumorer. Hurtig medicinsk evaluering, når symptomer opstår, muliggør tidligere diagnose, som er forbundet med bedre behandlingsresultater. Forældre bør også være opmærksomme på, at tidlig pubertet hos unge piger kan være et tegn på en hormonproducerende tumor og bør evalueres af en læge.

For kvinder, der allerede er blevet diagnosticeret og behandlet for en granulosacelletumor, er forebyggelse af tilbagefald et vigtigt problem. Selvom der ikke er nogen garanterede måder at forhindre tilbagefald på, er regelmæssig opfølgningspleje essentiel. Dette involverer typisk hyppige bækkenundersøgelser og blodprøver til at overvåge tumormarkører, hvilket kan hjælpe med at opdage enhver tilbagevenden af sygdommen så tidligt som muligt^[10].

Patofysiologi

At forstå, hvordan ovariel granulosacelletumorer udvikler sig og påvirker kroppen, kræver et kig på både de cellulære ændringer, der opstår, og de bredere virkninger, disse ændringer har på normale kropsfunktioner. Disse tumorer stammer fra granulosaceller, som er specialiserede celler, der normalt findes i æggestokken som en del af strukturerne kaldet follikler. I raske æggestokke omgiver og understøtter granulosaceller det udviklende æg, producerer kønshormonerne inklusive østrogen og spiller væsentlige roller i reproduktionscyklussen^[2].

Når en granulosacelletumor udvikler sig, begynder disse celler at formere sig unormalt og overdrevent. I voksentype tumorer er den drivende kraft bag denne unormale vækst oftest FOXL2-genmutationen. Denne mutation forstyrrer de normale signaler, der kontrollerer celledeling og -død, hvilket tillader cellerne at fortsætte med at dele sig, når de burde stoppe. De muterede celler bevarer mange karakteristika fra normale granulosaceller, inklusive evnen til at producere østrogen, men de mister de normale kontroller, der ville begrænse deres vækst og levetid.

Tumorcellerne arrangerer sig selv i karakteristiske mønstre, som patologer kan genkende under mikroskopet. Voksentype granulosacelletumorer viser ofte celler arrangeret i strukturer kaldet Call-Exner-legemer, som er små cirkulære formationer, der hjælper med at skelne disse tumorer fra andre typer æggestokkræft. Juveniltype tumorer har et anderledes udseende under mikroskopet, med celler arrangeret i forskellige mønstre og ofte indeholdende strukturer kaldet hyaline globuli.

Hormonproduktionen fra disse tumorer har udbredte virkninger i hele kroppen. Det overskydende østrogen produceret af granulosacelletumorer påvirker væv i hele kroppen, der har østrogenreceptorer. I livmoderen får de høje østrogenniveauer endometriet (livmoderens slimhinde) til at blive unormalt tykt, en tilstand kaldet endometrial hyperplasi^[1]. Denne fortykkede slimhinde er ustabil og har tendens til at falde af uregelmæssigt, hvilket forårsager den unormale blødning, der er det mest almindelige symptom. Hvis den efterlades ubehandlet i lang tid, kan den forlængede eksponering for høje østrogenniveauer øge risikoen for at udvikle kræft i livmoderens slimhinde^[1].

Med hensyn til kræftadfærd klassificeres granulosacelletumorer normalt som maligne, hvilket betyder, at de er kræftformer. Dog opfører de sig ganske anderledes end de mere almindelige epitele æggestokkræftformer. Granulosacelletumorer vokser typisk langsomt, hvilket er en grund til, at mange patienter diagnosticeres på tidlige stadier, når sygdommen stadig er begrænset til æggestokken. Når disse tumorer spreder sig ud over æggestokken, har de tendens til at sprede sig til omentum (et fedtvævslag i underlivet) og peritoneum (underlivets beklædning), med lejlighedsvis spredning til lymfeknuder^[2].

På molekylært niveau har forskere identificeret flere signalveje, der synes at være forstyrret i disse tumorer. Ud over FOXL2-mutationen har undersøgelser fundet mutationer i TERT-promotorregionen i omkring 41% af tilfældene, hvilket er mere almindeligt i tilbagevendende tumorer^[7]. Mutationer i gener kaldet KMT2D og TP53 er også blevet identificeret i nogle tilfælde. Disse yderligere genetiske ændringer kan hjælpe med at forklare, hvorfor nogle tumorer opfører sig mere aggressivt end andre, og hvorfor nogle vender tilbage, mens andre ikke gør. Tumormutationsbyrden, som er et mål for, hvor mange mutationer der er til stede i kræftcellerne, er typisk lav i granulosacelletumorer sammenlignet med andre kræfttyper^[7].