Diagnosticering af KBG syndrom indebærer genkendelse af en kombination af fysiske kendetegn og udviklingsmønstre, efterfulgt af genetisk testning for at bekræfte diagnosen. Selvom der ikke findes formelle konsensuskriterier, hjælper forståelsen af de vigtigste kliniske tegn og tilgængelige testmuligheder familier og sundhedspersonale med at navigere i den diagnostiske proces for denne sjældne genetiske tilstand.

Introduktion: Hvornår bør man søge diagnostisk udredning

Forældre og omsorgspersoner bemærker måske først noget usædvanligt ved deres barns udvikling eller udseende i spædbarnsalderen eller tidlig barndom. KBG syndrom bør overvejes, når et barn viser en kombination af udviklingsforsinkelser, særlige ansigtstræk, usædvanligt store fortænder og vækstproblemer. Fordi præsentationen af KBG syndrom kan variere betydeligt fra person til person, kan nogle individer have meget milde træk, der forbliver ukendte i årevis, mens andre udviser mere tydelige tegn fra fødslen.^[1]

Børn, som ikke når typiske udviklingsmilepæle, såsom at tale eller gå senere end forventet, kan have gavn af diagnostisk udredning. Tilsvarende, hvis et barn har lav højde sammen med visse ansigtskarakteristika – såsom en trekantet ansigtsform, vidt adskilte øjne eller øjenbryn, der vokser sammen i midten – kan sundhedspersonale anbefale yderligere undersøgelse. Nogle berørte personer kan også opleve fodringsvanskeligheder som spædbørn, skeletabnormiteter bemærket under rutinemæssige undersøgelser eller adfærdsmæssige udfordringer, der fører til lægelig opmærksomhed.^[2]

Det er vigtigt at forstå, at KBG syndrom ofte er underdiagnosticeret, fordi dets tegn og symptomer kan være milde og i første omgang kan tilskrives andre, mere almindelige tilstande. Af ukendte årsager har mænd en tendens til at være berørt oftere og mere alvorligt end kvinder, hvilket yderligere kan komplicere genkendelsen af syndromet hos piger eller kvinder med subtile træk. Fordi tidlig diagnose kan føre til passende overvågning og intervention for potentielle komplikationer, kan det gøre en meningsfuld forskel i langsigtet pleje at søge udredning, når flere bekymrende træk er til stede.^[1]

Diagnostiske metoder

Klinisk evaluering og fysisk undersøgelse

Den diagnostiske proces begynder typisk med en detaljeret klinisk evaluering udført af en sundhedsprofessionel. Under denne vurdering vil lægen tage en omfattende sygehistorie og spørge om, hvornår symptomerne først opstod, hvilke udviklingsmilepæle der er nået eller forsinket, og om der er nogen familiehistorie med lignende træk. Denne information hjælper med at skabe et komplet billede af barnets helbred og udvikling over tid.^[8]

En grundig fysisk undersøgelse er en kritisk del af den diagnostiske proces. Sundhedsudbyderen vil omhyggeligt vurdere barnets ansigtstræk og kigge efter karakteristiske tegn såsom en trekantet ansigtsform, et bredt og kort kranium (kaldet brachycefali), vidt adskilte øjne, øjenbryn der kan vokse sammen i midten, en fremtrædende næseryg, et langt rum mellem næsen og overlæben, og en tynd overlæbe. Et af kendetegnene ved KBG syndrom er usædvanligt store øverste fortænder, kendt som makrodonti, selvom dette træk måske ikke er synligt, før de permanente tænder kommer frem, typisk omkring seks eller syv års alderen.^[2]

Den fysiske undersøgelse omfatter også vurdering af vækstparametre. De fleste personer med KBG syndrom er kortere end gennemsnittet fra fødslen, og sundhedspersonale vil måle højde, vægt og hovedomfang og sammenligne disse målinger med standardvækstkurver. Lægen kan også undersøge hænder og fødder for skeletabnormiteter, såsom usædvanligt korte eller bøjede lillefingre, hvilket er almindeligt hos berørte personer. En komplet fysisk undersøgelse kan afsløre andre træk som flade fødder, abnormiteter i rygsøjlen eller ribbenene, eller tegn på forsinket lukning af den bløde plet på en babys hoved.^[1]

Tandlægelig vurdering

Fordi makrodonti – især af de permanente øverste centrale fortænder – observeres hos cirka 80% af personer med KBG syndrom, kan tandlægelig evaluering give værdifuld diagnostisk information. Dette træk er dog ikke synligt, før de permanente tænder bryder frem, hvilket typisk sker i den tidlige skolealder. Yderligere tandlægelige fund kan omfatte manglende tænder, for tidligt tab af tænder hos voksne og problemer med tandemaljе. En tandlægelig vurdering, der dokumenterer disse træk, kan understøtte den kliniske mistanke om KBG syndrom.^[8]

Udviklings- og adfærdsmæssig vurdering

De fleste personer med KBG syndrom oplever udviklingsforsinkelser og mild til moderat intellektuel funktionsnedsættelse. Sundhedspersonale vil vurdere barnets udviklingsmæssige fremskridt, herunder tale- og sprogudvikling, motoriske færdigheder og kognitive evner. Forældre kan blive bedt om at udfylde spørgeskemaer om deres barns udvikling, og barnet kan gennemgå formel udviklingstestning. Fordi adfærdsmæssige problemer såsom hyperaktivitet, angst og karakteristika ved autismespektrumforstyrrelse er almindelige ved KBG syndrom, kan en omfattende evaluering også omfatte adfærdsmæssig og psykologisk vurdering.^[8]

Skelet- og billeddannelsesundersøgelser

Billeddannelsesundersøgelser kan give yderligere diagnostisk information om skeletkarakteristika forbundet med KBG syndrom. En røntgenundersøgelse af hånd og håndled udføres almindeligvis for at vurdere knoglealderen. Ved KBG syndrom er der typisk langsom mineralisering af knogler, hvilket resulterer i forsinket knoglealder – for eksempel kan et treårigt barn have knogler, der ser mere typiske ud for en toårig. Dette fund er almindeligt, men ikke specifikt for KBG syndrom. Røntgenbilleder kan også afsløre abnormiteter i knoglerne i rygsøjlen, ribbenene, hænderne eller fødderne.^[1]

Genetisk testning

Selvom klinisk evaluering kan antyde en diagnose af KBG syndrom, er genetisk testning den eneste måde at bekræfte det definitivt på. Diagnosen fastslås ved at identificere enten en ændring (kaldet en patogen variant eller mutation) i ANKRD11-genet eller en deletion af genetisk materiale på kromosom position 16q24.3, der inkluderer ANKRD11-genet.^[2]

Flere forskellige genetiske testmetoder kan bruges til at identificere disse ændringer. Array-komparativ genomhybridisering (a-CGH) er en teknik, der kan opdage deletioner eller duplikationer af genetisk materiale. Målrettet sekventering fokuserer specifikt på ANKRD11-genet for at lede efter mutationer. Genpaneltestning undersøger flere gener forbundet med udviklingsforstyrrelser samtidigt, hvilket kan være nyttigt, når diagnosen er usikker. Hel exomsekvensering eller hel genomsekvensering undersøger alle eller de fleste af en persons gener og kan identificere ændringer, der måske bliver overset af mere målrettede tilgange.^[8]

Langt de fleste genetiske ændringer identificeret ved KBG syndrom er funktionsnedsættende varianter, hvilket betyder, at de fører til en reduceret eller fraværende funktion af ANKRD11-proteinet. Disse omfatter nonsens-varianter (som introducerer et for tidligt stopsignal i de genetiske instruktioner) og frameshift-varianter (som forstyrrer den normale læseramme af genet). Større deletioner, der fjerner en del af eller hele ANKRD11-genet, kan også forårsage syndromet. Det er værd at bemærke, at missens-varianter – ændringer der ændrer en enkelt byggesten af proteinet – bør fortolkes med forsigtighed, da langt de fleste sygdomsfremkaldende varianter i ANKRD11 resulterer i tab af proteinfunktion.^[6]

Genetisk testning for KBG syndrom udføres typisk på en blodprøve. I nogle tilfælde kan testning afsløre, at en af forældrene også bærer den samme genetiske ændring, selvom de ikke har symptomer eller kun meget milde træk. I andre tilfælde opstod den genetiske ændring for første gang hos den berørte person uden nogen familiehistorie med tilstanden. Fordi KBG syndrom følger et autosomalt dominant arvemønster, er der kun brug for én kopi af det ændrede gen for at forårsage lidelsen.^[1]

Skelnen mellem KBG syndrom og andre tilstande

Flere andre genetiske tilstande deler nogle træk med KBG syndrom, hvilket gør det vigtigt for sundhedspersonale at overveje alternative diagnoser under evalueringsprocessen. Tilstande, der måske skal udelukkes, omfatter Cornelia de Lange syndrom, som også forårsager særlige ansigtstræk og udviklingsforsinkelser; cleidocranial dysplasi, som påvirker knogludvikling; Robinow syndrom, karakteriseret ved skeletabnormiteter og særlige ansigtstræk; og 22q11.2 deletionssyndrom, som kan forårsage en bred vifte af udviklings- og medicinske problemer.^[8]

Genetisk testning er ofte den mest pålidelige måde at skelne KBG syndrom fra disse andre tilstande, da hver har sine egne karakteristiske genetiske ændringer. Imidlertid kan klinisk evaluering af erfarne sundhedsudbydere, der er fortrolige med disse sjældne tilstande, også give værdifulde spor, der peger mod den korrekte diagnose.

Yderligere diagnostiske vurderinger

Når en diagnose af KBG syndrom er bekræftet eller stærkt mistænkt, kan yderligere vurderinger anbefales for at kontrollere for tilknyttede komplikationer. Et ekkokardiogram (ultralyd af hjertet) kan udføres for at lede efter medfødte hjertefejl, som kan forekomme hos nogle personer med KBG syndrom. Høretests er vigtige, fordi høretab – som kan være konduktivt (relateret til problemer i det ydre eller mellemøre), sensorineuralt (relateret til det indre øre eller hørenerverne) eller blandet – er blevet rapporteret hos berørte personer.^[2]

Et elektroencefalogram (EEG), som måler elektrisk aktivitet i hjernen, kan anbefales, hvis der er bekymringer om krampeanfald, da krampeforstyrrelser kan forekomme ved KBG syndrom. Evaluering af ganen (mundhuletaget) er vigtig, fordi abnormiteter er almindelige og kan påvirke fodring og tale. Afhængigt af personens symptomer kan andre specialiserede evalueringer være nødvendige.^[2]

Diagnostik til kvalificering til kliniske forsøg

Mens den diagnostiske tilgang beskrevet ovenfor gælder for generel medicinsk behandling, kan personer, der er interesserede i at deltage i kliniske forsøg for KBG syndrom, have behov for at gennemgå yderligere eller mere specifik testning for at afgøre, om de opfylder inklusionskriterierne. Kliniske forsøg er forskningsundersøgelser, der tester nye tilgange til behandling, og hvert forsøg har sine egne specifikke krav til, hvem der kan deltage.^[2]

Genetisk bekræftelse

De fleste kliniske forsøg for KBG syndrom vil kræve genetisk bekræftelse af diagnosen gennem identifikation af en patogen variant i ANKRD11-genet eller en deletion på kromosom position 16q24.3, der inkluderer dette gen. Dette krav sikrer, at alle deltagere i undersøgelsen virkelig har den tilstand, der undersøges. Den genetiske testning skal muligvis udføres i et specifikt certificeret laboratorium eller dokumenteres i et bestemt format for at opfylde forsøgskravene.^[2]

Standardiserede kliniske vurderinger

Kliniske forsøg bruger typisk standardiserede vurderingsværktøjer til at måle sværhedsgraden af symptomer og spore ændringer over tid. For KBG syndrom forsøg kan disse omfatte formel udviklings- eller kognitiv testning, adfærdsmæssige vurderinger ved hjælp af validerede spørgeskemaer og detaljerede målinger af vækstparametre. Deltagere skal muligvis gennemgå disse vurderinger på specifikke tidspunkter før og under forsøget.

Baseline helbredsevalueringer

Før tilmelding til et klinisk forsøg gennemgår deltagere typisk omfattende baseline helbredsevalueringer for at dokumentere deres nuværende helbredsstatus og identificere eventuelle tilstande, der kan påvirke deres deltagelse. Disse evalueringer hjælper forskere med at forstå hver deltagers udgangspunkt og sikre, at det er sikkert for dem at deltage i undersøgelsen. For KBG syndrom kan baseline-vurderinger omfatte evaluering af hørelse, syn, hjertefunktion, krampeanfaldshistorie og udviklingsstatus.

Fordi specifikke inklusionskriterier varierer meget afhængigt af det særlige kliniske forsøg, bør familier, der er interesserede i klinisk forsøgsdeltagelse, diskutere tilgængelige muligheder og kvalifikationskrav med deres sundhedsudbyder eller kontakte kliniske forsøgskoordinatorer direkte for detaljeret information om, hvilken testning og dokumentation der vil være nødvendig.